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金属学报, 2021, 57(3): 272-282 DOI: 10.11900/0412.1961.2020.00161

综述

可降解锌合金血管支架的研究现状、面临的挑战与对策思考

钱漪1,2, 袁广银,1

1.上海交通大学 轻合金精密成型国家工程研究中心和金属基复合材料国家重点实验室 上海 200240

2.上海交通大学医学院附属瑞金医院 心血管内科 上海 200025

Research Status, Challenges, and Countermeasures of Biodegradable Zinc-Based Vascular Stents

QIAN Yi1,2, YUAN Guangyin,1

1.National Engineering Research Center of Light Alloy Net Forming and State Key Laboratory of Metal Matrix Composite, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China

2.Department of Vascular and Cardiology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

通讯作者: 袁广银，gyyuan@sjtu.edu.cn，主要从事可降解医用金属生物材料及其临床应用研究

收稿日期: 2020-05-13   修回日期: 2020-07-02   网络出版日期: 2021-02-26

基金资助: 国家重点研发计划项目.  2018YFE0115400
国家自然科学基金项目.  51971134
上海交通大学多学科交叉项目培育(转化)项目.  ZH2018ZDA34.  ZH2018QNA60

Corresponding authors: YUAN Guangyin, professor, Tel:(021)34203051, E-mail:gyyuan@sjtu.edu.cn

Received: 2020-05-13   Revised: 2020-07-02   Online: 2021-02-26

作者简介 About authors

钱漪，女，1978年生，副主任医师，博士生

摘要

金属Zn可在人体内降解吸收，其降解速率最适合血管支架的临床要求。同时Zn2+本身也是人体必要的营养元素，参与体内200多种酶的活动与代谢，并具有修复和提升血管内皮的完整性和抗动脉粥样硬化的功能，具有作为血管支架材料的天然优势。本文结合作者课题组近年的研究工作，对可降解锌合金血管支架领域的研究进行了系统总结，分别从可降解锌合金血管支架的研究背景、研究现状与挑战、解决这些挑战问题的思路和对策、以及未来发展展望等方面进行了介绍和评述，期待能对本领域的研究工作给予借鉴和启迪，从而对推动我国在相关领域的研究发展起到有益作用。

关键词： 可降解锌合金血管支架 ; 研究现状 ; 临床挑战 ; 对策思考

Abstract

Human body can absorb and degrade Zn. Among the biodegradable metals of Mg, Zn, and Fe, the degradation rate of Zn is the most suitable for the clinical requirements of vascular stents. Zinc ion is an essential nutrient in human body; it participates in the metabolic activities of more than 200 enzymes. Zn promotes and maintains the integrity of vascular endothelium and inhibits the progress of artery atherosclerosis, making it naturally advantageous as a vascular stent material. This review systematically summarizes the research in the field of biodegradable zinc-based vascular stents based on recent studies conducted by the author's research team. In addition, this review introduces and discusses the research background, status, and challenges as well as the countermeasures of the challenges and prospects for the future development of biodegradable Zn-based vascular stents. It is expected that the comments and itemized strategies for solving the identified challenges in this review can inspire related researchers to perform research studies in associated fields in China.

Keywords： biodegradable zinc-based alloy vascular stent ; research status ; clinical challenge ; countermeasure

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本文引用格式

钱漪, 袁广银. 可降解锌合金血管支架的研究现状、面临的挑战与对策思考. 金属学报[J], 2021, 57(3): 272-282 DOI:10.11900/0412.1961.2020.00161

QIAN Yi, YUAN Guangyin. Research Status, Challenges, and Countermeasures of Biodegradable Zinc-Based Vascular Stents. Acta Metallurgica Sinica[J], 2021, 57(3): 272-282 DOI:10.11900/0412.1961.2020.00161

随着人口老龄化及生活条件的改善，心血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手[1]，而血管介入治疗逐渐成为治疗这类疾病的法宝。数十年来，血管介入成形技术不断改进：20世纪70年代球囊血管成形术成为冠心病治疗的一个飞跃，被称为介入心脏病学第一次革命[2]；20世纪80年代金属裸支架的应用解决了血管负性重塑导致的再狭窄，成为介入心脏病学的第二次革命[2]；到目前普遍使用的药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)，能有效降低支架内再狭窄发生，被称为介入心脏病学的第三次革命[2]。

目前冠脉支架主要由高强度、耐腐蚀的惰性合金，如316L不锈钢、钴铬、镍钛合金等组成[3]。金属支架的植入能为血管提供足够的机械支撑、防止血管负性重构，恢复血管运输血液的正常功能。然而，传统支架是永久性植入材料，长期存在于体内将带来血管慢性炎症、晚期/极晚期血栓、支架内再狭窄及支架梁断裂等不良事件[4]，增加患者的再次住院及死亡概率，是临床介入医师在支架术后关注的焦点。

因此，从长期安全性考虑，血管介入治疗需要一种新的方法，既有效支撑血管还能够避免植入物永久存在，最好的解决方案也许是一种可完全生物降解的支架装置。这为生物可降解支架(biological reabsorbable stent，BRS)提供了理论依据，BRS被认为是介入心脏病学的第四次革命[2]。理想的BRS与永久性金属支架相比优势在于：(1) 减少永久植入支架潜在的风险，例如支架内血栓形成，还可以相应减少抗栓治疗时间以及出血发生；(2) 因其最终消失更适用于支架易被挤压或断裂的血管结构，如股动脉或胫动脉；(3) 从生理上讲，血管支架的降解消失可以恢复血管舒缩张力，并利于晚期血管正性重塑形成；(4) 从长期来看，BRS可减少支架长期存在对将来治疗选择的影响，例如覆盖边支造成的影响，也不会妨碍再次介入治疗或冠脉搭桥术等；(5) BRS可与磁共振成像(MRI)兼容，有助于消除某些患者对存在于其体内永久性植入物心理上的担忧。

20世纪80年代，可降解聚乳酸(PLLA)开始应用于生物可降解支架的尝试。聚乳酸在体内有良好的生物相容性，但其机械支撑力不足、支架壁较厚(150 μm，接近传统支架的2倍)、X射线下示踪性弱并在植入局部出现不良组织重塑，限制了可降解聚乳酸支架的应用前景。临床应用中聚乳酸支架面临主要问题包括[5]：极晚期支架内血栓，可能与聚乳酸降解过程炎症反应有关；器械植入成功率低，与支架重叠、边支支架选择受限及厚壁有关；小血管内血栓风险更大。临床研究显示，雅培公司第一代生物可吸收支架(absorb GT1，聚乳酸依维莫司涂层支架)在靶血管心梗、晚期及极晚期支架内血栓等器械相关复合终点较传统不可降解支架处于劣势，于上市14个月后宣布退市[6]。

考虑血管重塑期间对血管壁的支撑强度，近10年来可降解金属被提出用于血管支架制备。与聚合物支架不同，金属可降解血管支架的力学性能和壁厚均接近传统永久支架，早期能够为损伤血管提供足够的力学支撑。目前可降解金属支架材料主要有镁合金、铁合金和锌合金3类。镁基合金由于其良好的生物降解吸收和低血栓形成倾向而在支架应用中得到广泛研究。其中德国Biotronic公司生产的Magmaris镁合金药物洗脱支架[7]已经于2016年率先获得欧盟CE认证进入临床试验阶段。PROGRESS-AMS试验[8]显示出即刻良好结果，植入后直径狭窄从61.5%降低到12.6%、直径增加1.41 mm。然而4个月后，直径再狭窄增加到48.4%，表明发生了负重构；血管内超声(IVUS)成像发现术后直至1个月早期出现了积极的重塑迹象，而从1~6个月出现了负重塑，这说明术后6个月内有必要防止负重塑。另外，没有药物洗脱的BRS技术与高靶病变再血管化(TLR)率相关，在试验中AMS-1支架晚期腔内管径丢失45%，归因于6个月时的新内膜增生[8]，提示抗增殖剂的洗脱对于目前BRS临床应用可能也是必要的。这些初步研究结果已被用于改善支架的设计，改善的重点是延长支架的降解时间并使药物洗脱以减少再狭窄。铁基合金因其力学性能类似于不锈钢支架的基体而成为支架应用的候选材料，然而它的降解速率偏慢，易导致发生永久性植入物类似的不良反应；另一方面，铁基合金的铁磁性会与某些成像设备(如磁共振成像)存在兼容性的问题[9]。经过多年的攻关，上述问题获得了一些进展，国内从事铁合金支架研发的某公司已于2018年获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的人体临床试验批准，长期临床试验结果如何有待进一步公布。综上所述，镁合金血管支架具有良好的生物相容性，但由于降解速率偏快，仅适合血管支撑4个月左右的临床病症。对于要求支撑血管时间长于4个月的病人，镁合金支架则无能为力。而对于降解速率较慢的铁支架，如何进一步提升其降解速率和降解产物的生物相容性、核磁相容性是亟需解决的问题。

可降解锌合金支架有望成为新一代可降解金属血管支架的典型代表，可弥补镁合金支架服役时间较短的缺憾。鉴于Zn的标准电极电位(-0.763 V)介于Mg (-2.37 V)和Fe (-0.44 V)之间，纯Zn在体内的降解速率比Mg慢而比Fe要快。一般认为可降解金属应用于血管支架时其腐蚀速率应该小于0.2 mm/a，植入后4~12个月保持机械完整，12~24个月完全吸收，且要求腐蚀降解模式为均匀降解。铁支架的腐蚀降解速率偏慢，在体动物实验观察到铁支架植入猪冠状动脉内53个月后仍有未降解支架留存在血管壁中[10]。相比较而言，锌合金的腐蚀降解速率可满足对血管支撑作用保持4~12个月的需要，同时Zn本身也是人体内必要的营养元素，参与体内200多种酶的活动与代谢，对于人体的生长发育、免疫系统、代谢和神经系统都有着重要作用。Zn在正常成年人体内总量2 g左右，通常的每日摄入量为4~14 mg，正常的Zn浓度在70~120 µg/dL[11]。因摄入超过每日推荐剂量的10倍才会导致一些症状[11]，所以尚未见有Zn摄入过量导致的毒性报道。

值得一提的是，Zn对血管具有保护作用，Zn可在氧化还原信号通路中发挥关键作用，防止缺血和梗塞等进一步损害[12]。动脉粥样硬化始于内皮细胞损伤，内皮细胞凋亡可能是由于氧化低密度脂蛋白、长链脂肪酸或来自活化单核细胞的炎性细胞因子增加氧化应激所致[11]。而Zn和Zn的复合物均显示出抗氧化和抗炎作用[12]，研究表明Zn可能对维持血管内皮层内皮细胞的完整性有作用。另外，核转录因子-κB (NF-κB)是许多细胞中炎症反应的介质，它调节与凋亡和炎症相关的基因表达。动脉粥样硬化发展的关键步骤之一是上皮细胞黏附分子表达的上调，这一过程由NF-κB介导，而NF-κB的转录活性受Zn的调节，内皮细胞中Zn2+载体巯氧吡啶锌抑制NF-κB的活性。因此，Zn可能以抑制的方式调节动脉粥样硬化中的这一关键步骤。而在Zn缺乏的状态下，Zn可能以促动脉粥样硬化的方式进行调节[11]。这些生理作用成为锌材料用作心脏血管支架的天然优势。

1 研究现状

1.1 生物可降解锌基合金的生物相容性

生物相容性不仅与支架本身有关，还与宿主的血液成分、血小板功能、内皮细胞、凝血酶和生长因子等相关。支架植入后的生物相容性主要表现为2方面：血液相容性和组织相容性[13]。血液相容性主要表现在：黏附血小板较少，不激活血小板，不发生血栓，不激活凝血，无溶血作用。组织相容性是支架材料作为异物植入对机体组织细胞产生不同程度的影响，如引起炎性反应，导致细胞黏附和增生，形成伪内膜等。目前对于可降解锌基合金支架生物相容性的评价内容主要包括细胞毒性试验与溶血试验。

1.1.1 体外实验

植入材料在体外和细胞共培养是评价植入体的细胞毒性和生物相容性的方式。Shearier等[14]发现，纯Zn对人真皮成纤维细胞(human dermal fibroblast，hDF)、主动脉平滑肌细胞(human aortic smooth muscle cell，AoSMC)、主动脉内皮细胞(human aortic endothelial cell，HAEC)的半数致死量(LD50)值分别为3.5×10-6、4.5×10-6和17.5×10-6。细胞直接接触金属Zn时，细胞活力消失；而血液中的蛋白质有机物会影响Zn与细胞的相互作用，当使用一层明胶对Zn表面进行改性来模仿体内的蛋白质层后，细胞能够在Zn表面附着和增殖，同时铺展和迁移受到Zn2+浓度升高的影响，特别是hDF和AoSMC，3种细胞中HAEC对Zn的耐受性最高。Zhu等[15]研究发现，在锌基材料上黏附血小板形态多数为圆形，缺乏伪足扩散，黏附和活化作用极小，明显低于AZ31，表明锌基材料极好的抗血栓和抗血小板黏附性能。血液相容性方面，与锌基材料一起孵育后，红细胞的溶血率(< 0.5%)也远低于5%的ISO标准，表明锌合金不会引起严重的溶血。

在心血管支架的应用中，内膜增生、血栓形成和炎症也是支架材料生物相容性评估的重要方面。内皮细胞和平滑肌细胞(SMC)是血管组织的主要细胞成分，他们在维持血管生理功能和管壁正常结构以及引起血管病变中起重要作用。在心血管支架的应用中，SMC的增殖迁移以及细胞外基质(ECM)沉积会导致再狭窄。相比之下，内皮细胞增殖和迁移影响再内皮化，支架表面进行快速的重新内皮化对于防止内膜增厚和血栓形成至关重要[16]。

①锌基支架材料对SMC的影响

因支架植入后有效避免了弹性回缩和负性重构，因此支架内再狭窄的主要原因是内膜增生。动脉血管壁在支架等机械扩张刺激作用下，血管内膜损伤，在继发的多种生长因子和血管活性物质刺激下，中膜的SMC被激活并不断增生，同时有活性的基质降解酶生成增加，导致ECM有效降解。而ECM是SMC在迁移过程中必须穿过的阻力，其降解促进了SMC从中膜位置迁移到内膜层。随着SMC在内膜的过度保护性增生、同时分泌细胞外基质，加上大量白细胞与内皮下基质的黏附共同形成了新生内膜从而成为支架内再狭窄的主要原因[17]，在此过程中SMC迁移与扩散发挥着重要作用。有研究[18]表明，Zn治疗可能减少血管成形术后的内膜增生。因此，了解Zn2+如何影响SMC的细胞行为，特别是细胞增殖和细胞迁移，可以提供有关锌基支架与再狭窄机制的有用信息。

Ma等[16]评估了细胞外Zn2+对SMC影响时长24 h内的短期行为，包括细胞活力，细胞黏附、增殖与迁移，细胞骨架重组和细胞形态以及Zn2+处理的SMCs的基因表达变化等，并观察到了有趣的Zn2+双向效应：Zn2+的浓度较低(< 80 µmol/L)对细胞活力无不利影响，并可促进细胞黏附、增殖与迁移，并增强F-肌动蛋白和黏着斑蛋白的表达。与未进行任何处理的对照组相比，用这种较低浓度的Zn2+处理的细胞显示出细长的形状。相反，以较高的浓度(80~120 µmol/L)处理的细胞具有相反的细胞反应和行为。基因表达谱显示受影响最大的功能基因与血管生成、炎症、细胞黏附、血管张力和血小板聚集有关。其结果表明，生物相容性和细胞行为与Zn2+浓度密切相关。

②锌基支架材料对内皮细胞的影响

内皮细胞覆盖在血管内膜表面，是一层连续覆盖于整个血管腔表面的扁平细胞，是血液和组织之间的天然屏障和物质交换的通道。介入术后由于机械性扩张加深动脉内膜损伤，内皮下基质与胶原暴露，引起血小板附着，并产生单核细胞趋化因子和黏附分子，不仅促进血管局部血栓形成，还释放内皮素(ET)、血管内皮生长因子(VEGF)等血管活性分子，启动和引起一系列血管损伤和修复反应，进一步促进血小板在损伤局部的黏附，分泌凝血因子、激活凝血酶从而促进局部血栓形成[17]。第三代DES携带的药物如雷帕霉素可抑制细胞增殖、减少支架内再狭窄的发生，但延迟的重新内皮化使支架内血栓发生风险增高。因此支架表面的快速内皮化对于防止血栓形成非常关键。

Ma等[19]评估了暴露于细胞外Zn2+浓度梯度(0~140 µmol/L)的原代人冠状动脉内皮细胞(HCEC)的短期(24 h)细胞行为。尽管内皮细胞和SMC在暴露于Zn2+后均具有双向细胞行为，但在0~140 µmol/L范围内，对于某些特定细胞行为的Zn2+阈值浓度，内皮细胞总体耐受性高于SMC[16]。这意味着Zn支架材料在一定降解速率范围内可能具有抑制平滑肌细胞增生同时又促进内皮化的天然优势。

1.1.2 体内实验

最早对于可降解Zn支架的体内研究是从2013年发表的大鼠血管壁的植入实验开始。Bowen等[18]将纯Zn丝材植入大鼠腹主动脉，发现在植入时间长达6个月内，大鼠体内无显著炎症反应、局部坏死和内膜增生。在已降解的植入物Zn的原始覆盖区内有组织再生，良好的新生内膜组织以及在腐蚀降解层内和周围的细胞活力证明了Zn的良好生物相容性。同时，邻近植入物界面位置的低SMC细胞密度表明Zn具有抗平滑肌细胞的增殖作用，能有效避免支架植入后的再狭窄。

Zhu等[15]使用镁合金AZ31作为对照，将纯Zn线植入大鼠腹主动脉中1个月来评估其体内血管细胞和组织的反应。发现植入处组织是正常的、与假手术对照相当，在测试的动物中没有栓塞和血栓形成。植入物苏木精-伊红(HE)染色显示对金属丝有异物反应，在外膜侧有一些炎性细胞和组织并发生纤维化，导致浸润性炎性细胞层和ECM沉积，但没有观察到进一步的的炎症反应。结果显示Zn生物材料免疫反应小或中等，与镁合金AZ31相当，没有广泛的细胞死亡和异物反应。

Yang等[12]将纯Zn支架植入兔子腹主动脉进行了1年观察，揭示了纯Zn支架降解随时间的变化规律：内皮化前，动态血流主导了纯Zn支架的降解，形成了均匀的腐蚀降解模式；内皮化后，纯Zn支架的降解取决于水分子、亲水性溶质和离子的扩散，从而导致局部腐蚀降解。实验在1个月时观察到新内膜覆盖，这表明发生快速内皮化；3个月时，新内膜增厚并且支架的表面被光滑和椭圆形的内皮细胞覆盖，新内膜厚度随时间缓慢增加；在6和12个月时，沿血流方向很好地覆盖了一层伸长的内皮细胞，与天然动脉的内皮细胞形态相似；第12个月时没有留下腐蚀降解产物，动脉完全通畅，植入部位没有血栓形成，并且在所有时间点均未发现明显的内膜增生或管腔丢失。在6个月和12个月时，在细胞周围观察到大量胶原蛋白和纤维弹性蛋白，这些为内皮细胞提供了类似于天然血管的环境，新内膜有重塑为天然血管的趋势。用巨噬细胞抗体的免疫荧光染色来鉴定炎症反应，发现巨噬细胞的表型转化可以促进组织再生，Zn支架的降解引起良性炎症反应。同时，内皮细胞的形态从3个月时的椭圆形变为12个月时沿血流方向的细长形，伸长的内皮细胞已被证明具有较低的炎症状态并且动脉粥样硬化的发生率较低。可见Zn支架的降解在动脉重塑和愈合过程中可能起着有益的作用[12]。

与以上啮齿动物相比，大型动物在形体大小、解剖及生理功能等方面与人体更接近。Zhou等[5]将Zn-0.8Cu支架植入猪冠状动脉进行了为期2年的观察，发现该支架除了有足够的力学性能、合适的降解速率，还具有良好的生物相容性：1个月内支架内皮化完成，支架与新生内皮和周围组织紧密结合；3个月巨噬细胞在支架周围积聚；9个月巨噬细胞浸润减少，变为轻度炎症，支架部分分解并被类似于天然细胞的平滑肌替代；24个月支架为正常组织替代，降解产物未进入循环系统，在原支架处被多核巨细胞向远离管腔的方向扩散，未见炎症反应、血栓和局部坏死。

1.2 生物可降解锌基合金在生理条件下的降解行为

支架术后最常见的并发症之一是血管再狭窄，血管再狭窄的机制包括血管重塑和内膜增生。再狭窄是血管对组织损伤的生物学反应，可以分为3个阶段[9,20]：(1) 炎症期，包括血小板沉积和炎症细胞浸润并分泌血小板生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)等(约2周)；(2) 肉芽组织期，包括内皮细胞及成纤维细胞和平滑肌细胞迁移、增生，其中内皮细胞覆盖损伤表面，成纤维细胞和平滑肌细胞合成新的细胞外基质成分特别是透明质酸和蛋白聚糖(约1周)；(3) 基质重构期，包括细胞外基质(主要为合成的蛋白聚糖)的沉积和重构(可持续数月)。研究[20]表明，经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)术后再狭窄的主要机制是由于血管弹性回缩和血管重塑，而非内膜增生所致。在病理性血管重塑的机制中，除了内皮细胞依赖的舒血管作用减弱或消失、炎症反应以及平滑肌细胞增生迁移之外，细胞外基质的作用也日益受重视，其不仅与血管平滑肌细胞从中膜向内膜迁移及增殖密切相关，而且其含量与组成的变化也是动脉粥样硬化和PTCA术后再狭窄时血管重塑的重要因素[17]。介入治疗后病理性重塑一般发生在1~6个月间[20]，整个重塑过程预计6~12个月完成[21]。

Hermawan等[21]描述了一种理想的可生物降解的支架，其力学完整性的保持和降解过程应该与血管重构过程相匹配，在血管重塑期间保持力学完整性并提供有力机械支撑，之后再以合适的速率逐渐降解。理想的可降解血管支架材料应该满足以下临床要求：(1) 每年以<0.02 mm的速率降解；(2) 机械完整性3~6个月；(3) 在12~24个月内完全被生物吸收(图1[21])，并且在整个植入和降解过程中保持良好的生物相容性(材料必须无毒，不导致炎症，不产生有害降解产物)[22]。

图1

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图1   血管修复过程中可降解生物支架机械完整性与支架降解之间的理想模式[21]

Fig.1   The ideal model between the mechanical integrity and degradation of biodegradable scaffold during the vascular healing process[21]


有关Zn在pH值为7.4的体液环境下的降解机制目前仍有争议。大部分文献认为Zn的降解是纯粹的吸氧腐蚀，降解过程中没有氢的形成，其机理为：2Zn + O2 + 2H2O → 2Zn(OH)2 → 2ZnO + 2H2O[12,22,23]。而少量文献则认为Zn的降解类同于Mg，就是析氢腐蚀，其机理为：Zn + 2H2O → Zn2+ +H2 + 2OH－[24]。本文作者则认为，从热力学角度考虑，Zn在pH值为7.4、温度为37℃的体液环境下的降解既包含吸氧腐蚀又包括析氢腐蚀，2种腐蚀方式会同时发生。由于Zn的降解速率很慢而氢的扩散能力又很强，所以几乎观察不到明显H2产生的现象，但是并不意味着没有氢的产生。为了验证上述观点，本课题组测试了Zn-Cu合金试样圆片(直径14 mm、厚3 mm)在磷酸缓冲盐溶液(PBS)中浸没1 h后的含氢量，测得值为60×10-9，而不含锌合金试样的对照用PBS中氢含量为0。由此可以得出明确结论：Zn在体内降解既包含吸氧腐蚀又包括析氢腐蚀。这意味着Zn金属在体内血液环境中的降解速率要高于骨骼环境中的降解速率，同时因为氢的析出，锌基合金也有一定的抗炎功能。

研究表明，不同Zn及锌合金通过浸泡实验得到的降解速率都基本维持在0.02~0.1 mm/a左右，不同合金元素对锌基合金耐蚀性影响较小(表1[4,5,26~35])。如果在体内降解，过程中还应该考虑体内O含量、细胞、蛋白质及其他各种生物分子的黏附对降解速率和行为的影响[25]。研究[25]表明，由于植入部位不同，降解速率存在较大差别。Bowen等[4]发现纯Zn丝在大鼠主动脉内Zn呈均匀降解的特点，降解速率与理想的生物可吸收支架材料基准值(20 μm/a)非常接近，而且直径为0.275 mm的纯Zn丝能在4个月及以上的时间仍大体保持完整，之后随时间延长降解加速。这种降解加速现象可以确保支架在血管完成重构后及时被降解代谢，有利于血管壁及时恢复正常的舒张功能。从理想血管支架的降解速率要求看，相比于Mg和Fe，锌合金材料是最合适的可降解金属支架材料。

表1   可降解锌基合金在体内、体外降解速率[4,5,26~35]

Table 1  In vivo and in vitro degradation rate of degradable Zn-based alloy[4,5,26-35]

AlloyPreparation processIn vitro (immersion test)In vivoRef.
mm·a-1mm·a-1
ZnAs-drawn0.012 (45 d)[4]
0.05 (180 d)
Zn-0.8CuAs-extruded & as-drawn0.016 (180 d)[5]
Zn-LiAs-drawn0.08 (60 d)[26]
0.046 (12 months)
ZnAs-extruded0.022SBF (20 d)[27]
Zn-MgAs-extruded0.084Hank's (14 d)[28]
Zn-AgAs-extruded0.015Hank's (28 d)[29]
Zn-CuAs-extruded0.033SBF (20 d)[27]
Zn-CaAs-rolled0.089Hank's (14 d)[30]
Zn-SrAs-rolled0.098Hank's (14 d)[30]
Zn-0.05ZrAs-extruded0.014Hank's (28 d)[29]
Zn-3Cu-0.1MgAs-extruded0.022Hank's (20 d)[31]
Zn-3Cu-1MgAs-extruded0.043Hank's (20 d)[31]
Zn-3Cu-0.5FeAs-extruded0.064SBF (20 d)[32]
Zn-3Cu-1FeAs-extruded0.069SBF (20 d)[32]
Zn-0.35Mn-0.41CuAs-rolled0.050SBF (14 d)[33]
Zn-0.75Mn-0.40CuAs-rolled0.065SBF (14 d)[33]
Zn-1.5Mg-0.1MnAs-cast0.080Hank's (30 d)[34]
0.065Hank's (90 d)
Zn-Mg-0.1MnAs-rolled0.115Hank's (30 d)[34]
0.070Hank's (90 d)
Zn-Mg-CaAs-extruded0.090Hank's (56 d)[35]
Zn-Mg-SrAs-extruded0.095Hank's (56 d)[35]
Zn-Ca-SrAs-extruded0.109Hank's (56 d)[35]
Zn-Ag-0.05ZrAs-extruded0.017Hank's (28 d)[29]

Note: SBF—simulated body fluid

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1.3 血管支架用锌合金材料的力学性能

纯Zn是一种蓝白色的抗磁性金属，密度为7.14 g/cm3，略低于Fe[36]，为hcp结构，滑移系少，塑性、强度较低，很难满足植入器械对力学性能的基本要求。通过合金化进行力学性能改良是将Zn应用于血管支架的必要条件。合金元素的选择需要考虑元素的生物安全性，对材料强韧性和降解性能的综合影响。

目前，围绕可降解锌合金的研究主要有Zn-Mg[30,37]、Zn-Ca[30]、Zn-Sr[30]、Zn-Mn[38]、Zn-Li[39]、Zn-Ag[22]、Zn-Cu[27,31,32,40,41]等合金系列。其中，力学性能较好的挤压态Zn-Mg合金随Mg含量(质量分数，下同)由0.15%增加到1%，抗拉强度从250 MPa增加到340 MPa，但延伸率则从22%降低至6%[37]。挤压态的Zn-1Sr合金，屈服强度达到约210 MPa，抗拉强度可达约260 MPa，而延伸率只有10.5%[30]。对于Zn-Mn合金而言，随Mn含量由0.2%增加到0.6%，其抗拉强度从220 MPa降低到182 MPa、延伸率从48%增加到71%，表现出优良的变形能力[38]。目前在所有研发的锌基合金中，如果单纯从力学强度上看，表现最为突出的是Zn-Li-Mg合金，其强度可以高达646 MPa[42]，但是Zn-Li基合金存在着拉伸速率敏感性，而且Li元素的加入会降低Zn合金的塑性，上述Zn-Li-Mg合金的拉伸塑性低于5%[42]。因此尽管上述研发的医用锌合金材料表现出了一定的强度和塑性，但是距离临床上对血管支架用管材的综合力学性能要求(抗拉强度> 300 MPa，屈服强度> 200 MPa，延伸率> 15%~18%)还有一定距离[43]。

2 面临的挑战

近年来，作者课题组在研究中发现，锌合金血管支架临床应用中面临的最大挑战是如何解决锌合金材料力学性能特点上的两大先天不足：即目前的锌合金大都表现出加工软化(work-softening)行为[22,31,32,37,38,40]或者加工硬化能力不足的问题；同时还存在老化(self-ageing)现象[37] (即合金的塑性会随着室温存放时间的延长大幅降低)。例如Zn-Mg合金，室温下存放1个月，拉伸塑性就下降50%。对心血管支架而言，锌合金“老化”表现为力学性能不稳定，室温下存放一段时间，支架会变脆，导致植入扩张过程中支架丝径可能发生突然断裂，进而可能堵塞血管等医疗事故发生；锌合金“加工软化”则可能表现为支架压握时不能牢固固定在球囊上，在植入输送过程中支架容易造成移位导致输送不到欲释放支撑的正确病灶位置，同时支架扩张过程中，由于加工硬化能力弱会导致变形不均匀，甚至导致局部位置变形量过大而发生断裂。此外也可能会引起支架扩张后贴壁不良的问题。因此，对目前研究已经相对成熟的可降解镁合金血管支架而言，尽管从材料的降解速率上锌合金支架表现出了优势，但是上述力学性能上的先天不足是目前锌合金支架材料必须攻克的瓶颈问题。这两大瓶颈问题一旦攻克，可为心脑血管疾病的治疗带来革命性的影响，在我国这样一个心脑疾病患者数量位居世界首位、亟需新一代全降解血管支架技术的大国而言具有战略性的重要意义。

3 解决问题的思路和对策

3.1 锌合金的老化问题及其解决思路

金属材料老化的原因通常是由于材料的热稳定性较低，使得固溶在基体中的溶质原子受环境温度影响相对较大，由于扩散等原因导致原子重新分布、偏聚甚至沉淀析出，从而导致材料塑性下降[37]。针对锌合金表现出的老化问题，本文作者借鉴文献[44]关于解决镁基非晶结构弛豫(structure relaxation)的思路，通过提升锌合金基体的热稳定性，初步解决了锌合金的老化问题，研发的Zn-Cu二元合金[45]的拉伸屈服强度达到230 MPa，延伸率达到58%，降解速率仅为10 μm/a[40]，室温下存放20个月后的力学强度和拉伸塑性几乎保持不变，显示出了优异的抗老化性能和出色的塑性变形能力，见图2[37]。

图2

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图2   文献报道的医用锌合金室温下老化性能测试结果[37]，及作者所在课题组研发的可降解Zn-Cu合金抗老化性能测试结果对比。图2a中显示Zn-Mg合金[37]刚制备出来时拉伸延伸率为30%，室温下存放1 a后急剧降至4%，表现出严重的老化特性；而本课题组研发的专利Zn-Cu合金，刚制备出的拉伸延伸率与室温存放20个月后延伸率几乎一样(均为58%左右)，表现出优异的抗老化性能和变形能力

Fig.2   Test results reported about self-ageing performance of medical zinc alloys at room temperature (a)[37] compared with those of degradable Zn-Cu alloys developed by our research team (b) (Fig.2a shows that the tensile elongation of the Zn-Mg alloy[37] was 30% when it was newly made, and dropped sharply to 4% after one year's storage at room temperature, indicating obvious self-ageing characteristics. While the patent Zn-Cu alloy developed by our team showed almost the same tensile elongation of 58% after 20 months' storage at room temperature, showing excellent anti-ageing and deformability)


此外，Cu还是人体必需的元素之一，血清中正常Cu浓度为0.6~1.4 μg/mL[46]。美国国家科学院食物与营养学会推荐每日摄入量为2.0~3.0 mg[47]。Cu能诱导VEGF表达，VEGF能促进内皮细胞分裂增殖、修复内皮细胞，而血管内皮细胞增殖及支架植入后的再内皮化是影响经皮冠状动脉介入治疗(PCI)远期预后的关键因素；此外，Cu还有抗菌特点[48]。但如果体内Cu过量将会导致神经退化性疾病如阿尔茨海默病等，因此必须控制Cu的含量，进而控制含Cu的锌合金支架中Cu的释放量。

与铜合金元素功能类似，医用锌合金研究中合金元素Ag也被一些研究人员所关注和重视，并取得了较好的效果[49~53]。相对于Cu元素，单位质量上Ag的合金化对Zn的强度贡献要小于Cu，同时Ag的成本要显著高于Cu，价格相差近10倍，而且细胞毒性(相容性)表现上也要比Cu略逊一筹[42]；但是400℃左右高温下Ag在Zn中的固溶度要比Cu高1倍以上，对锌合金力学性能的调节空间要大于Cu。因此，从医用锌合金抗老化设计角度看，Zn-Cu合金和Zn-Ag合金是目前表现最出色的2种合金体系。

3.2 锌合金的加工软化与实现加工硬化的可行性

3.2.1 Zn及其合金加工硬化能力不足的原因分析

纯Zn的熔点(Tm)为419.5℃，室温(25℃)即相当于纯Zn的0.43Tm，对于工业纯金属来说，其最低再结晶温度在(0.35~0.40)Tm之间，这意味着纯Zn及其合金可在冷变形过程中直接发生动态再结晶(DRX)[22,30,31,37~40,54]。而室温下发生的DRX行为会显著降低其加工硬化能力。一方面，DRX会导致晶粒细化从而提升屈服强度，这会使得屈服强度接近抗拉强度，从而降低加工硬化能力；另一方面，DRX往往伴随着位错密度的下降(位错湮灭)，进而导致塑性变形的抗力持续下降，使得锌合金可以持续变形，但难以硬化和强化。因此锌合金加工硬化能力不足的一个重要原因在于其室温变形过程中较易发生动态再结晶。

理想的血管支架材料的力学性能应满足Young's模量足够高(减少弹性回缩)，高的抗拉强度(≥250MPa)及相对较低的屈服强度(150~200 MPa)。高的抗拉强度有利于提升支架的径向支撑强度，而相对较低的屈服强度有利于将支架压在带球囊的导管上，并在较低压力下撑开支架(当然支架的结构设计对此也有较大的影响[55])。材料在一定的应变量下显示较低的屈服强度和较高的抗拉强度即意味着该材料应具有较高的加工硬化能力。对于纯Zn而言，其Young's模量为108 GPa，显著高于纯Mg (45 GPa)，这是锌合金作为血管支架材料力学性能上优于镁合金的地方。但是，目前的锌合金材料加工硬化能力大都低于镁合金。可见，提高血管支架用锌合金材料的加工硬化能力成为可降解锌合金血管支架临床应用的最主要挑战之一。

3.2.2 具有加工硬化能力的医用锌合金材料设计思路和对策① 抑制锌合金室温变形过程中DRX的发生

纯Zn的动态再结晶起始温度为15℃左右，抑制室温变形过程中动态再结晶的措施就是设法提升锌合金动态再结晶起始温度。从材料设计角度可以通过2个途径提升锌合金的再结晶温度。

(a) 添加微量溶质原子。微量溶质原子的存在对金属的再结晶温度有显著影响。已有研究[56]发现，在纯Cu中添加0.01%Ag (质量分数)，纯Cu的再结晶温度可由140℃提升至205℃。本课题组前期对锌合金的研究中也发现，在纯Zn中加入Cu元素，不但显著提升了抗老化特性(提升了基体的热稳定性)，同时也一定程度上抑制了Zn基体室温下的动态再结晶发生(提升了再结晶温度)。某些固溶原子的存在能显著提高再结晶温度的原因，可能源于溶质原子与位错及晶界间存在交互作用，溶质原子倾向于在位错及晶界处偏聚，对位错的滑移与攀移及晶界(包括孪晶界)的迁移起着阻碍作用，从而不利于再结晶的形核和核的长大，进而起到抑制再结晶的作用。因此，如何通过低微合金化手段，引入合适的微量溶质原子通过偏聚在Zn基体的晶界(含孪晶界)或位错(核芯)处，提升晶界(含孪晶界)和位错的稳定性是值得研究的方向之一。

(b) 引入第二相粒子。第二相粒子的存在既可能促进基体金属的再结晶，也可能阻碍再结晶，取决于第二相粒子的大小及其分布。通常当第二相粒子尺寸较大，间距较宽(>1 μm)时，能作为再结晶核心促进再结晶发生，即PSN (颗粒促进形核)效应[57]；而当第二相粒子尺寸小且密集时，则会阻碍再结晶的进行。在钢中加入Nb、V等形成NbC、V4C3等尺寸很小的化合物(<100 nm)，则会抑制动态再结晶形核[58,59]。在形变加工过程中第二相粒子的析出与孪生、动态再结晶等过程可能同时发生，变形过程中强化相粒子可通过增加位错密度、影响位错滑移的均匀性、产生剪切带等影响变形行为(加工硬化)和织构。有关第二相粒子的大小、分布和体积分数等对锌合金中孪生行为、动态再结晶过程、织构等方面的研究值得系统开展。因此，形变加工过程中锌合金细小强化相的析出过程，尤其是强化相的析出与动态再结晶晶粒形核和长大以及与孪生、位错等变形机制间的相互作用，将是值得研究的又一个方向。

②促进非基面滑移的启动

由于hcp金属本身加工硬化能力有限(相较于bcc和fcc金属，其可动滑移系数量有限)[60]，在抑制DRX后如何进一步提高锌合金的加工硬化能力便成为最关键问题。金属的加工硬化现象和其变形过程中位错密度的累积是密切相关的，进一步提高锌合金加工硬化能力的关键在于激活除基面滑移外其他滑移系的开动，因为非基面滑移的启动意味着在屈服点后，基面位错可以充分与其他类型的位错发生相互作用(如位错间的交截、缠结和钉扎等)，从而造成塑性变形抗力的持续提升。此外多个滑移系的启动还能防止变形过程中出现过高的局部应力集中和较强的织构，保证均匀地变形。而在非基面位错中，<a>位错比<a + c>位错更容易通过交滑移方式从基面滑移到非基面。通过第一性原理，可计算交滑移的能垒大小。因此，开展第一性原理计算，通过计算位错核芯能量和交滑移能垒，可为筛选合适的溶质原子提供理论依据和指导。

③控制晶粒尺寸，形成既有利于加工硬化又能确保一定塑性的双峰组织结构

血管支架材料除了具有加工硬化能力外，还需要有较高的塑性(≥ 25%)。满足上述条件的理想支架材料的显微组织应是具有小尺寸晶粒和大尺寸晶粒共存的双峰组织(bimodal structure)[61]。单纯的超细晶粒/纳米晶内部无法集聚大量的位错而导致较差的加工硬化能力。而同时具有细晶和粗晶的双峰组织材料中，细小晶粒通过背应力强化机制赋予材料强度，而粗大晶粒可提供必要的加工硬化率和均匀延伸率[62]。具有双峰组织的材料拥有上述性能的原因主要源于以下几方面：(1) hcp金属中形变加工时产生的孪生造成了孪晶界对位错运动的阻碍，这为材料提供额外的强化效果，从而提高加工硬化率，而单纯的细晶则会抑制合金中的孪生现象，导致加工硬化率下降[63]；(2) 在晶粒尺寸约8 μm的AZ31镁合金中观察到[64]，室温变形中约8%为晶界滑动导致的变形，当晶粒进一步细化时晶界滑动的比例会进一步上升，从而造成加工硬化率下降；(3) 当材料中同时含有一定比例的相对粗大的晶粒时，位错的平均运动路程上升，运动过程中位错会发生缠结，造成大量的增殖，从而提高材料的强度，材料的加工硬化率会随之提高[65]；(4) 细晶粒形成的形变织构较弱，赋予材料较好的变形能力，而粗晶粒中沿着变形加工方向的织构较强，赋予材料较高的织构强化[62]。具有双峰组织特征的锌合金材料，将兼具细晶粒和粗晶粒材料的优点，赋予材料最佳的强度和塑性的匹配，双峰组织将是理想的血管支架用锌合金应具备的显微组织。

4 未来发展展望

尽管近年来围绕可降解医用锌合金血管支架领域的研究取得了一些进展，初步展示了临床应用潜力。但以下三方面的关键科学技术问题仍有待突破：

(1) 进一步优化锌合金血管支架的材料力学性能。从降解速率角度来看，锌基合金是目前血管支架应用中最有前途的生物可吸收金属，但因加工硬化能力不足和老化问题将使锌基血管支架临床应用受限。因此，研发出抗老化和加工硬化能力的高性能支架用锌合金材料技术，将成为本领域的首要任务。

(2) 除了锌合金血管支架的材料力学性能外，进一步提升锌合金血管支架的生物相容性也是一个重要研发方向。鉴于纯Zn的生物相容性不及纯Mg，因此表面功能化涂层是锌合金血管支架未来的重要研究方向。理想的功能涂层应该是具有抑制Zn2+的过量释放、同时选择性促进血管内皮细胞黏附和生长、抑制平滑肌细胞增殖的涂层，从而进一步促进内皮化、抑制新生内膜过度增生以及降低支架植入后的炎症反应。

(3) Zn支架降解产物与相关细胞，如内皮细胞、平滑肌细胞、炎症细胞以及血小板之间相互作用的基本机制以及降解产物的代谢途径尚不完全清楚，需要更多动物实验尤其是大型动物实验以及临床实验进行探索。

相信随着上述关键问题的逐步攻克，研发出满足临床应用需求的新一代全降解锌合金心血管支架产品，进而取代传统不降解金属血管支架指日可待。这对推动我国国产的心脑血管支架产品由“生物惰性”到“生物活性、可降解吸收”的技术升级，提升我国心脑血管疾病的治疗水平，降低患者的医疗费用等方面均具有重大战略意义。

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