Acta Metallurgica Sinica 2017 , 53 (3): 257-297 https://doi.org/10.11900/0412.1961.2016.00529

Orginal Article

处在变革中的医用金属材料

郑玉峰¹^,²^,, 吴远浩²

1 北京大学工学院材料科学与工程系北京100871
2 北京大学前沿交叉学科研究院生物医用材料与组织工程中心北京100871

Revolutionizing Metallic Biomaterials

ZHENG Yufeng¹^,²^,, WU Yuanhao²

1 Department of Materials Science and Engineering, College of Engineering, Peking University, Beijing 100871, China
2 Center for Biomedical Materials and Tissue Engineering, Academy for Advanced Interdisciplinary Studies, Peking University, Beijing 100871, China

文献标识码: R318.08

通讯作者: 通讯作者郑玉峰,yfzheng@pku.edu.cn,主要从事新型医用金属材料的研究

收稿日期: 2016-11-22

网络出版日期: 2017-03-20

基金资助: 国家重点发展研究计划项目Nos.2016YFC1102402和2016YFC1000903,国家自然科学基金重点项目No.51431002及NSFC/RGC合作研究计划项目Nos.51361165101和5161101031

作者简介:

作者简介郑玉峰,男,1973年生,教授,博士

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摘要

进入21世纪,医用金属材料正在发生变革。以可降解金属、纳米晶金属、大块非晶合金为代表的新型医用金属材料被尝试作为植入材料,材料属性正在从生物惰性向生物活性和生物功能化(抗菌、抗增生、抗肿瘤)方向发展,同时3D打印技术和薄膜技术也在被尝试用于金属植入器械的先进制造以及智能化。本文综合评述了处于变革中的医用金属材料研究现状,展望了新型医用金属材料功能化、复合化、智能化的未来发展趋势。

关键词： 医用金属材料 ; 可降解金属 ; 大块非晶合金 ; 纳米晶金属 ; 3D打印 ; 功能化 ; 复合化 ; 智能化

Abstract

Entering 21st century, the metallic biomaterials are revolutionizing. New kinds of metallic biomaterials represented by biodegradable metals, nacocrystalline metals and alloys, and bulk metallic glasses, had been explored as implantable biomaterials, and correspondingly the nature of metallic biomaterials are shifting from the bio-inert (with stainless steel, Co-based alloys and Ti alloys) to bio-active and multi-biofunctional (anti-bacterial, anti-proliferation, anti-cancer, etc.). The newly-emerging 3D printing technology and thin film technology had been applied to the advancing manufacture and intelligence of the medical devices made of metallic biomaterials. In this paper, the current research status of the revolutionizing metallic biomaterials had been reviewed, and the future research and development tendencies for newly-developed metallic biomaterials towards bio-functionalization, composite and intelligence are also proposed.

Keywords： metallic biomaterial ; biodegradable metal ; bulk metallic glass ; nanocrystalline metal ; 3D printing ; biofunctionalization ; composite ; intelligence

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郑玉峰, 吴远浩. 处在变革中的医用金属材料[J]. , 2017, 53(3): 257-297 https://doi.org/10.11900/0412.1961.2016.00529

ZHENG Yufeng, WU Yuanhao. Revolutionizing Metallic Biomaterials[J]. Acta Metallurgica Sinica, 2017, 53(3): 257-297 https://doi.org/10.11900/0412.1961.2016.00529

与传统的医用无机非金属材料(生物陶瓷、生物玻璃等)以及医用高分子材料(聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)等)相比,医用金属材料作为历史最悠久的医用材料,具有更优的综合力学性能(强度、韧性、抗疲劳性能)和优异的加工成型能力。作为一种植入材料,医用金属材料在骨科(骨钉、骨板、髓内钉)、齿科(种植体、矫正丝)和心血管疾病治疗(血管支架、封堵器、瓣膜)等领域都得到了广泛的应用。进入21世纪,医用金属材料正在发生变革,科研工作者研发了以可降解金属、纳米晶金属、大块非晶合金为代表的新型医用金属材料,材料属性正在从生物惰性向生物活性和生物功能化(抗菌、抗增生、抗肿瘤)方向发展,同时也尝试了以3D打印技术、薄膜技术和复合技术为代表的先进制造技术。本文将综合评述目前处于变革中的医用金属材料的研究现状,展望其未来发展趋势。

1 可降解金属

目前在临床应用的医用金属多为惰性材料,包括不锈钢、钴基合金和钛基合金等^[1]。随着医学观念的逐渐转变,人们期待植入材料是暂时性地存在于体内,随着组织修复进程,植入材料在完成其力学和生物学功能后,逐渐降解并且其降解产物被人体吸收。因此进入21世纪,可降解金属逐渐成为生物医用材料领域的研究热点。

1.1 镁基可降解金属

1.1.1 Mg概述 Mg²⁺是人体内含量第四的阳离子,同时Mg也是人体必需的金属元素。就生物学方面而言,Mg²⁺具有重要的生理功能,参与着体内各种各样的生化反应。作为酶的辅助因子,Mg能够参与能量的合成和代谢,辅助蛋白质以及核酸的合成。Mg还在维持线粒体膜的结构和功能完整性中起着重要作用。

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图1 Mg及其合金降解示意图^[2]

Fig.1 Schematic diagram of the biocorrosion at biodegradable magnesium/medium interface^[2]
(a) absorption of organic moleculars on the alloys surface
(b) formation of Mg(OH)₂ during dissolution of the alloys
(c) chloride adsorption causes the breakdown of the Mg(OH)₂ protective layer and leads to pitting corrosion
(d) formation of corrosion particles and tissues

Mg的标准电极电位很低,约为-2.37 V (vs SCE),在各类体液环境中极易发生腐蚀。医用Mg及其合金的体液腐蚀降解过程可以用图1^[2]来表示。当Mg及其合金与体液接触时,由于Mg基体与第二相电极电势不同,会产生电偶腐蚀。Mg失去2个电子变成Mg²⁺,发生下式所示的阳极反应：

$\begin{matrix} Mg \to M g^{2 +} + 2 e^{-} \end{matrix}$ (1)

伴随着阳极反应的进行,大量的电子与H₂O发生阴极反应：

$\begin{matrix} 2 H_{2} O + 2 e^{-} \to H_{2} ↑ + 2 O H^{-} \end{matrix}$ (2)

随后阳极反应生成的Mg²⁺与阴极反应生成的OH^-发生如下反应,生成腐蚀产物：

$\begin{matrix} M g^{2 +} + 2 O H^{-} \to Mg {(O H)}_{2} ↓ \end{matrix}$ (3)

人体内存在蛋白质、小分子氨基酸以及脂质等有机分子,它们会吸附在Mg及其合金的表面,这在一定程度上也会对材料的腐蚀产生影响,如图1a所示。

Mg在降解过程中生成的Mg(OH)₂沉淀会在材料表面聚集,形成一层保护层,将材料基体与腐蚀介质分离开来。Mg(OH)₂保护层结构并不致密,而是呈现疏松多孔结构。腐蚀介质可以穿过这些孔道进一步与新鲜的镁合金基体发生化学反应,形成局部的腐蚀坑洞以及大量Mg(OH)₂,如图1b所示。

在人体的体液环境中还含有大量Cl^-,这些Cl^-可以与Mg(OH)₂发生反应：

$\begin{matrix} Mg {(O H)}_{2} + 2 C l^{-} \to MgC l_{2} + 2 O H^{-} \end{matrix}$ (4)

随着Mg(OH)₂保护膜层不断地被Cl^-消耗,其对基体的保护作用进一步削弱,加速了Mg及其合金基体的腐蚀,同时使局部环境碱性化。在碱性条件下,体液中的Ca²⁺、PO₄^3-等在材料表面以未被溶解的Mg(OH)₂作为成核位点,形成羟基磷灰石以及Ca₃(PO₄)₂等钙磷盐沉积到Mg(OH)₂层外部,共同组成腐蚀产物层。细胞也会在腐蚀产物层表面黏附,如图1c所示。随着材料在体内植入时间的延长,这些黏附的细胞还会在腐蚀产物层周围形成新生组织。

随着降解不断进行,Mg及其合金植入材料的结构完整性遭到破坏,会伴随有颗粒物(可能是未腐蚀完全的基体材料,也可能是腐蚀产物层的脱落碎片)从基体脱落到周围的组织中去(尤其在植入物受力情况下)。当这些颗粒物的尺寸在一定范围内时,会被周围的巨噬细胞吞噬直至完全降解,如图1d所示。

1.1.2 早期医用镁合金研究早在1878年,Huse医生就使用Mg丝来结扎血管,开创了Mg及其合金作为医用材料的先河。1907年,Lambotte采用纯Mg板和镀金钢钉来固定小腿骨折,但是纯Mg板在植入后的第8 d就失去了其完整性,而且随着Mg板的降解,在皮下产生了大量的气泡,最后实验以失败告终。1944年,Troitskii和Tsitrin进行了34例Mg-Cd合金制备的骨板和螺钉来治疗不同的骨折,所有的患者均未发现血浆中Mg²⁺浓度的升高,9例患者因为植入物降解产生的气泡而导致植入失败。此外,镁合金的植入还促进了骨折处骨茧的形成。在植入成功的患者体内,镁合金植入物在6~8周还能够保持其结构完整性,在10~12周内完全降解吸收。值得指出的是,由于骨折处的酸性环境,有部分植入物只在体内存在了3~5周时间就降解完全。Znamenski报道了采用Mg-10Al合金治疗2例枪伤患者的骨折,6周之后骨折处已经愈合。镁合金骨钉4周就已经降解完全,镁合金骨板6周也降解完全。

总之,早期的临床报道表明,Mg及其合金作为一种可降解的植入材料,植入之后不会引起急性反应,植入期间也没有发现明显的炎症反应,而且Mg及其合金的降解还能够刺激促进骨愈合,镁基材料展现出其在骨科应用方面的诱人潜力^[3]。然而也需要注意到,镁基材料在体内降解的时间较短,通常低于骨组织愈合所需时间(12周以上)^[4],而且其降解过程中产生的过量H₂会在皮下形成气囊,这在一定程度上会阻碍植入物与骨组织的相互作用,影响骨组织的愈合。

1.1.3新型医用镁合金的成分设计人体不同组织对金属离子的耐受程度不同,不同的植入部位对材料的力学性能要求也不同,因此需要对用于人体不同部位的镁合金材料依据应用需求对成分进行筛选和优化^[5,6]。对于用于骨科应用领域的骨钉、骨板以及髓内钉等植入物,临床上要求其在植入后12~18周之内仍然保持其强度和结构完整^[7]。同时,为了降低由于弹性模量不匹配造成的应力屏蔽效应,这些材料还应该具有与人骨可比拟的弹性模量。Erinc等^[8]提出了在骨科固定领域植入材料的力学性能和抗腐蚀性能应该满足的条件：在37 ℃的环境中,植入材料在模拟体液中的腐蚀速率应该低于0.5 mm/a,其强度应该高于200 MPa,延伸率应该高于10%。而在血管支架领域,理想的支架材料应该在植入的前6~12个月降解较慢从而提供足够的径向支撑力,帮助血管功能重建以及血运恢复。在此之后,需要支架以合适的速率降解,同时降解所产生的腐蚀产物不会在植入部位聚集。Hermawan等^[9]认为,植入的血管支架最好在12~24个月内完全降解。

纯Mg中杂质元素的含量与纯Mg降解速率有很大关系。Song等^[10]研究发现,与商业纯Mg (Fe<0.02%、Cu<0.002%、Ni<0.002%)相比,高纯Mg (Fe约0.0045%、Cu<0.002%、Ni<0.002%)在Hank's溶液中的降解速率下降了3个数量级。Liu等^[11]报道,在3%NaCl溶液中,高纯Mg的析氢量要显著低于普通纯Mg。

然而纯Mg的力学性能较差,往往达不到临床应用中的要求。合金化是一种比较常见的提高合金性能的方法。合金元素可以通过固溶强化、析出强化以及晶粒细化等方式来提高合金的力学性能。医用镁合金中合金化元素选择的依据如图2^[12]所示。随着医用镁合金在体液中的降解,合金化元素的离子也会被释放到周围的体液和组织中去。人们希望合金元素对人体无毒害作用,而且能够被人体吸收或者随着代谢系统排出体外,因而合金化元素的生物相容性是第1个需要考虑的。Ca、Zn、Sr、Mn、Si、Sn都是人体的生命必需元素,具有较好的生物相容性。第2个需要考虑的是合金材料的力学性能是否满足临床的需求。第3个需要考虑的是合金在体内的降解行为及如何利用表面涂层进一步调控其降解速度。到目前为止已经发展出了Mg-Ca、Mg-Zn、Mg-Sr、Mg-Si、Mg-Li、Mg-Mn和Mg-RE (稀土)等多种合金体系。

(1) Mg-Ca系合金。Ca是人体所必需的金属元素,在体内参与着大量维持人体正常新陈代谢和生理功能的生理生化反应。骨中贮存着人体内大量的Ca^[13]。一个正常的成年人Ca的日摄取量约为1000 mg^[14]。有报道称Ca²⁺能够加速骨组织的愈合^[15,16]。

作为Mg的合金化元素,Ca的加入不仅能够形成热稳定的金属间化合物,还能有效细化镁合金晶粒,提高合金在高温下的强度和蠕变性能^[17]。少量加入的Ca不仅能够增强合金的力学性能,还能够提高合金的抗腐蚀能力^[18]。

Ca在Mg中的固溶度较低,在平衡状态下大约为1.34%^[19]。Mg-Ca二元合金中,Ca含量对第二相的分布以及含量都具有较大的影响。当合金中Ca含量小于其在Mg中的固溶度时,Ca会全部固溶到Mg基体中,此时合金中只包含α-Mg基体相,不会出现第二相的沉淀析出。随着Ca含量的增加,当大于其在Mg中的固溶度时,会形成Mg₂Ca第二相。同时,在凝固的过程中富含Ca的熔融液不断与α-Mg基体形成共晶相并在晶界处析出。在室温条件下,当Ca含量低于33.3%时,Mg-Ca二元合金中主要是α-Mg基体和Mg₂Ca第二相。当合金中Mg₂Ca第二相含量较低时,其主要以颗粒状的形式分布在晶粒内部。随着Ca含量的增加,Mg₂Ca含量也会升高,并分布在晶界处形成较粗大的晶界。Li等^[20]报道,当Ca含量达到3%时,Mg₂Ca第二相在晶界处形成网状结构。随着晶界处第二相含量的升高,晶粒的生长受到抑制,Ca的添加能够显著细化合金的晶粒,而且晶粒细化作用与Ca含量成正比。

Mg₂Ca第二相的含量以及分布对Mg-Ca合金的力学性能以及抗腐蚀能力都有较大的影响。由于Mg₂Ca第二相在晶界处的析出会导致晶界脆化,在应力作用下,合金会发生沿晶脆断,使合金的力学性能下降。在铸态的Mg-Ca合金中,随着Ca含量从1%增加到3%,合金的屈服强度、抗压强度以及延伸率都不断下降^[20]。然而根据Jeong等^[21]的报道,当Mg-Ca二元合金中Ca的含量从0.4%增加到3%时,合金的屈服强度和抗拉强度均随着Ca含量的增加而不断增大。铸态的Mg-2Ca (质量分数,%,下同)和Mg-3Ca合金由于在晶界处存在连续的共晶相,导致其脆性断裂。冷热加工处理能够大幅度地改善Mg-Ca合金的力学性能。经过热挤压之后,Mg-3Ca合金的屈服强度能够达到248.9 MPa。在提高屈服强度和抗拉强度的同时,挤压态合金的断裂伸长率较铸态合金也有较大提升。Mg-2Ca和Mg-3Ca合金的断裂伸长率分别达到14.6%和7.3%。Jeong等^[21]认为,挤压过程中形成的不连续的第二相颗粒抑制了拉伸过程中裂纹的扩展,从而提高了合金的力学性能。随着Ca的加入,与纯Mg相比,Mg-Ca合金的腐蚀电位升高。但是随着Ca含量的增加,大量Mg₂Ca第二相的形成会增加电偶腐蚀发生位点,反而会降低合金的抗腐蚀能力。当Ca含量不大于1%时,合金的腐蚀电流密度要明显小于纯Mg,但是当Ca含量高于1%时,其腐蚀电流密度反而比纯Mg高,这也表明当Ca含量较高时,反而会降低合金的抗腐蚀能力。Kim等^[22]的实验结果也表明,铸态Mg-5Ca合金比Mg-0.8Ca合金具有更高的析氢速率和析氢量。为了提高Mg-Ca合金的抗腐蚀能力,需要对合金中Mg₂Ca第二相的含量以及分布进行调控。

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图2 镁合金设计中合金元素选择原则^[12]

Fig.2 Considerations of element selection for developing biodegradable Mg-based alloys^[12]

(2) Mg-Zn系合金。Zn是人体必需的微量元素,参与300多种酶反应,对免疫系统、生长发育有重要影响,对维持很多生物大分子的结构和功能稳定性具有至关重要的作用^[23]。Zn具有良好的生物相容性,人体血清中Zn含量约为806~1131 μg/L,成年人一天需要摄入约15 mg Zn满足新陈代谢需求,过量的Zn可以通过肠胃和肾脏代谢排出体外,Zn缺乏则会降低成骨细胞活性及碱性磷酸酶活性。

Zn是镁合金的重要合金强化元素之一,通过固溶或时效析出强化能够大幅度提高Mg的力学性能,同时Zn的加入可提高Mg的腐蚀电位,Zn与Ca、稀土等元素一样,具有稳定Mg腐蚀产物膜的作用,能够提高Mg的抗腐蚀能力。

Mg-Zn二元合金中主要包括α-Mg基体相以及γ-MgZn第二相。当合金中Zn含量少于2%时,Zn的含量对合金晶粒细化作用不明显,不同Zn含量合金晶粒尺寸相当,第二相呈现出多边形花瓣样形貌。当Zn含量从3%增加到7%时,合金的晶粒随着Zn含量增加而不断细化,同时合金中第二相的含量也不断升高。当Zn含量超过5%时,会有(MgZn+α-Mg)共晶相沉淀在晶界处^[24,25]。Zhang等^[26]和Wei等^[27]均报道,固溶处理能够将Mg-Zn合金中的第二相固溶到Mg基体中,从而制备具有更加均一显微结构的Mg-Zn合金,这也有利于后续的冷热加工处理。Zhang等^[26]制备了Mg-6Zn合金,固溶处理后γ-MgZn第二相完全消失,形成了过饱和的单相显微结构,热挤压之后,Mg-6Zn合金的力学性能和抗腐蚀能力均有所提高。在植入兔体内14周后,植入物还有13%剩余。Zn的含量还能影响合金的力学性能。当Zn含量在2.9%~4.1%之间时,合金力学性能差异不大,而当Zn增加到4.4%以上时,Mg-Zn合金的强度大幅度降低^[28]。Cai等^[25]也报道,Zn含量超过7%不利于Mg-Zn合金力学性能的提升。Zhang等^[29]指出,Mg-Zn合金中Zn含量为4%时,合金具有最大的抗拉强度(216.8 MPa)和延伸率(15.8%)。MgZn第二相的标准电极电位要显著高于纯Mg,为-0.76 V。Zn的加入能够有效提高Mg合金的析氢电位。另一方面,由于MgZn第二相与Mg基体之间存在着较大的电极电位差,当Mg-Zn合金与腐蚀介质接触时,MgZn第二相会与Mg基体之间发生电偶腐蚀,从而降低合金的抗腐蚀能力^[24]。Kubásek等^[30]报道,Mg-1.4Zn合金中没有检测到MgZn第二相,其腐蚀降解速率要显著低于含有枝状MgZn结构的Mg-4Zn和Mg-6Zn合金。通过热处理能够使部分MgZn相重新固溶到Mg基体中,从而降低合金在腐蚀介质中的电偶腐蚀作用,因而能够提高Mg-Zn合金的抗腐蚀能力^[31]。

为了进一步提高Mg-Zn合金的力学性能和抗腐蚀能力,人们通过控制Zn的含量,同时添加其它不同的合金化元素来制备多元Mg-Zn合金。比较常见的合金元素包括Ca、Sr、Y、Mn、Zr、RE等。Ca、Sr、Y等元素都是比较高效的镁合金晶粒细化剂。但是当Ca含量增加到1%以上时,Mg-Ca-Zn三元合金的强度和延伸率随着Ca含量的升高而降低^[20]。除了细化晶粒之外,根据合金中Zn/Y比例的不同,Mg-Zn-Y三元合金中会形成不同的具有长周期堆垛有序(long-period stacking ordered, LPSO)结构的Mg-Zn-Y相：I相 Mg₃YZn₆ (二十面体结构), W相 Mg₃Y₃Zn₂ (fcc), H相 MgYZn₃ (六方结构) 和Z相 Mg₁₂YZn (六方结构)^[32~35]。这些LPSO结构的Mg-Zn-Y相能大幅度提高合金的力学性能^[36]。

(3) Mg-Sr系合金。Sr和Mg、Ca同属于第二主族元素,具有与Mg、Ca相近的化学性能、冶金性能以及生物学功能^[37]。Sr是一种高效的合金元素,而且作为合金元素添加到镁合金中具有很强的晶粒细化作用。由于Sr在Mg中溶解度较低,当合金化的Sr含量超过其在Mg中的溶解度之后,Sr更倾向于形成金属间化合物沉淀在晶界处。除了晶粒细化作用,Sr还能够通过改善合金表面性能来提高合金的抗腐蚀性能^[38]。也有报道,Sr的加入能够提高含Al镁合金的力学性能和抗腐蚀能力^[39,40]。就生物相容性而言,Sr是人体的必需金属元素,在一个正常人体内约含有140 mg的Sr,而且99%的Sr都贮存于人骨中,人均每日推荐摄入量约为2 mg^[37]。Sr也能够促进成骨细胞的生长抑制骨吸收^[38,41],同时Sr也能够促进成骨胶原的合成^[41]。在临床上,雷尼酸锶作为一种提高骨强度和骨密度来治疗骨质疏松症的口服药已经被广泛应用。Sr具有良好的生物相容性。此外,最近的研究^[38]表明,Mg-Sr合金在体内、体外的降解过程中会形成Sr取代Ca的羟基磷灰石(HA),能够有效促进骨矿化,促进植入物部位骨组织的愈合。

在室温条件下,Mg-Sr二元合金主要由α-Mg和Mg₁₇Sr₂第二相组成。由于Sr在Mg中的固溶度较低,在Mg-Sr二元合金的铸造过程中,熔融物中的Sr原子聚集在固液界面处,随后这些含Sr较高的熔融液在晶界处聚集,经过共晶反应后固化。随着Sr含量的增加,Mg₁₇Sr₂第二相也较多,导致晶粒的生长受到抑制,从而使合金的晶粒得到细化。

早期有人通过添加微量的Sr来提高AZ系列镁合金的强度和断裂伸长率^[40]。Hirai等^[17]研究发现,在AZ91镁合金中添加1%Ca和0.5%Sr能够提高合金在高温条件的抗蠕变性能。由于Mg₁₇Sr₂第二相具有较高的脆性,这些脆性的第二相在晶界处聚集时会导致合金晶界变得粗大,在合金变形过程中,容易产生裂纹。当合金中Mg₁₇Sr₂相含量增加时会导致合金强度以及延伸率的下降。Gu等^[37]研究发现,铸态Mg-Sr二元合金强度和延伸率均较低。经过轧制之后,Mg-Sr二元合金强度有了较大程度提升,但是当Sr含量增加到3%和4%时,合金中由于含有大量的Mg₁₇Sr₂相,力学性能开始下降。其中轧制态的Mg-2Sr合金具有最高的屈服强度和抗拉强度。在腐蚀性能方面,当Mg₁₇Sr₂第二相较多时,会增大阴极和阳极面积比值,导致α-Mg与Mg₁₇Sr₂相之间的腐蚀电偶对也随之增加,从而使合金表现出更高的腐蚀速率。Bornapour等^[38]研究了一系列的Mg-Sr二元合金在模拟体液(simulated body fluid, SBF)中的腐蚀降解行为。当Sr含量低于1%时,合金具有最低的失重率和析氢速率。而当合金中Sr含量高于1%时,合金的腐蚀速率随着Sr含量的增加不断升高。

(4) Mg-Si系合金。Si是人体必需的营养元素,它在伤口愈合以及免疫系统中起着重要作用,正常成年人每日Si的摄入量在20~50 mg之间^[42]。在骨科中,Si在骨组织的形成以及矿化过程中起着重要作用^[43,44]。Jugdaohsingh等^[45]报道,Si还能促进骨中HA的沉积。对于男性和绝经前期的女性,饮食中添加Si还能增加骨矿物密度(BMD)。在人体生理条件下,Si(OH)₄的浓度达到10 μmol时就能够刺激成骨细胞中I型胶原的合成,同时也能够促进向成骨细胞方向分化^[46]。

Si在Mg中的最大固溶度为0.003%。在Mg-Si二元合金中,除了α-Mg基体之外,主要是呈现汉字形状的Mg₂Si第二相。由于具有较高的熔点、较低的密度以及较高的硬度,Mg₂Si第二相的沉淀能够通过弥散强化作用提高合金的强度,但是Mg₂Si的聚集会降低合金的延伸率。Gu等^[47]制备了一系列的Mg-1X二元合金,研究发现,Si对镁合金屈服强度和抗拉强度的增强作用比其它合金元素(例如Al、Ag、Mn、Y、Zn及Zr等)都要强。当Si含量为0.8%时,Mg-0.8Si合金具有最高的抗拉强度以及延伸率^[48]。Zhang等^[49]研究发现,Ca不仅仅能够细化Mg-Si合金的晶粒,还能够改变Mg₂Si第二相的形貌,但是Ca的加入并不能增强Mg-Si合金的强度以及韧性。当在Mg-0.6Si合金中加入1.5%Zn时,粗大的Mg₂Si第二相变成颗粒状或者短棒状,合金的强度和韧性都有了较大程度提升。在腐蚀降解行为方面,Mg₂Si第二相的存在显著地增加了Mg-Si合金的腐蚀速率。根据Gu等^[47]的报道,铸态Mg-1Si合金在Hank's溶液中的腐蚀降解速率为纯Mg的3倍。

(5) Mg-RE系合金。在工业镁合金领域,RE主要用来提高镁合金在室温或者高温条件下的强度、抗蠕变能力以及抗腐蚀能力^[50]。有文献报道,RE具有抗癌作用^[51,52],近年来,其在生物医用材料领域受到了广泛关注。

稀土元素主要通过固溶强化和时效2种机制来提高合金的力学性能。在部分Mg-RE (RE=Y、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm)中加入Zn之后,合金中会形成LPSO结构^[53],这种LPSO结构具有很好的塑性变形能力和强度。在室温条件下,其基面滑移系的临界分切应力(critical resolved shear stress, CRSS)要比纯Mg高10~30倍^[54]。在挤压态的Mg-8Y-1Er-2Zn合金中,由于LPSO结构的存在,合金的屈服强度和抗拉强度分别能达到275 MPa和359 MPa,其延伸率也能达到19%。即使在SBF溶液中浸泡240 h后,合金的屈服强度和抗拉强度仍然能达到216 MPa和286 MPa^[55]。Zhang等^[56]制备了Mg-3Nd-0.2Zn-0.4Zr合金,经过挤压和时效处理之后,合金的屈服强度、抗拉强度以及延伸率分别能达到(189±2) MPa、(243±3) MPa以及(21±0.9)%。

对于固溶度较低的RE,其在Mg-RE合金中会形成较多金属间化合物的沉淀,这些金属间化合物的含量和分布对Mg-RE合金的腐蚀性能影响较大。Birbilis等^[57]制备了不同含量的Mg-La、Mg-Ce、Mg-Nd合金,当稀土元素含量少于5%时,合金中主要的金属间化合物为Mg₁₂RE。随着RE含量的增加,金属间化合物的体积分数逐渐增多,同时合金的腐蚀电流密度迅速增加。Mg-3.53Nd、Mg-3.44La以及Mg-4.76Ce合金的腐蚀电流密度分别约为20、30和60 μA/cm²,远远大于纯Mg的10 μA/cm²。为了降低Mg-RE金属间化合物对材料力学性能以及抗腐蚀能力的不利影响,选用固溶度较高的RE可以减少金属间化合物的形成。此外,还可以通过在较大的范围内调整合金中RE含量对合金的强度以及抗腐蚀能力进行调控。对于Y、Dy和Gd,合金的强度随着其含量的增加而增加,但是延伸率却呈现相反的变化。就腐蚀性能而言,当Y含量为2%,Dy含量为10%,Gd含量为15%时,Mg-RE合金具有最好的抗腐蚀能力^[58~60]。

1.1.4 新型医用镁合金的生物学评价总结了近年来人们对各种新型医用镁合金的细胞毒性研究结果,如表1^{[20,26,37,38,47,61~65]}所示。不同的镁合金体系对细胞的毒性作用差异较大,同样的镁合金在不同的加工状态下对细胞的毒性也不同。在纯Mg中添加1%的合金元素后,降低了纯Mg对不同细胞的毒副作用。与加入1%Al、1%Ag、1%In、1%Si、1%Sn、1%Y或1%Zn相比,加入1%Mn和1%Zr之后,细胞在Mg-1Mn和Mg-1Zr合金浸提液中的存活率较低。

表2^{[18,20,26,37,64,66~74]}总结了镁合金动物在体研究现状,尤其是在体植入之后的生物相容性以及腐蚀降解性能。可以看到,现有文献中大部分动物在体实验均选用兔作为动物模型,而植入位点大部分选用股骨。同时也应该注意到,镁合金在植入之后,根据其所处的位置(如骨髓腔、肌肉、皮质骨中)不同也表现出不同的腐蚀速率^[54]。而对植入镁合金进行表面涂层处理之后,能够显著降低其在体内的腐蚀速率。

表1 新型医用镁合金的细胞相容性研究结果汇总^{[20,26,37,38,47,61~65]}

Table 1 Cell viabilities of different Mg alloys^{[20,26,37,38,47,61~65]}

Alloy	Cell viability of various cell lines
Alloy	L929	NIH3T3	MC3T3-E1	ECV304	VSMC	MG63	HUVACs	SaOS2
As-cast Mg^[47]	65	89	88	76	92
As-cast Mg-1Al^[47]	98	118	110	87	105
As-cast Mg-1Ag^[47]	77	90	94	88	99
As-cast Mg-1In^[47]	95	100	91	82	80
As-cast Mg-1Mn^[47]	70	62	62	63	71
As-cast Mg-1Si^[47]	88	102	119	80	92
As-cast Mg-1Sn^[47]	94	109	118	88	106
As-cast Mg-1Y^[47]	91	98	101	68	88
As-cast Mg-1Zn^[47]	110	111	111	100	109
As-cast Mg-1Zr^[47]	80	81	101	72	89
As-extruded Mg-1Ca^[20]	160
RS45Mg-3Ca^[61]	105
As-cast Mg-1Ca-0.5Sr^[62]	98
As-extruded Mg-6Zn^[26]	99
As-cast Mg-5.45Zn-0.45Zr^[63]	54					76
As-extruded Mg-5.45Zn-0.45Zr^[63]	60					78
As-rolled Mg-1Sr^[37]						84
As-rolled Mg-2Sr^[37]						80
As-rolled Mg-3Sr^[37]						69
As-rolled Mg-4Sr^[37]						51
As-cast Mg-0.5Sr^[38]							111
As-cast Mg-5Zr^[64]								112
As-cast Mg-1Zr-1Sr^[64]								104
As-cast Mg-2Zr-5Sr^[64]								83
As-cast Mg-1.38Si-0.5Sr-0.6Ca^[65]			100*
As-cast Mg-1.38Si-1Sr-0.6Ca^[65]			94.6*
As-cast Mg-1.38Si-1Sr-1Ca^[65]			81.2*

Note: superscript * indicate the cell viability was calculated from the corresponding references except for the alloys marked with *

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表2 新型医用镁合金植入动物体内之后的生物相容性以及降解性能汇总^{[18,20,26,37,64,66~74]}

Table 2 In vivo evaluations of biocompatibility and corrosion behavior of Mg alloys^{[18,20,26,37,64,66~74]}

Material	Shape / mm	Implant site	Implant duration / week	New bone formation (Yes/No)	Degradation rate/ remaining volume
As-cast AD91D^[66]	ϕ1.5×20.0	Pig femur	18	Yes	3.516×10^-4mma^-1
As-cast LAE442^[66]	ϕ1.5×20.0	Pig femur	18	Yes	1.205×10^-4 mma^-1
PCL coated AZ91^[67]	ϕ3×6	Rabbit trochanter	8	Yes	99.95% volume
As-cast AZ91^[67]	ϕ3×6	Rabbit	8	Yes	99.67% volume
As-rolled Mg-2Sr^[37]	ϕ0.7×5	Mice femur	4	Yes	1.01 mma^-1
MgF₂ coated LAE442^[68]	ϕ3×8	Rabbit femur	12	Yes	0.13 mma^-1
Extruded LAE442^[68]	ϕ3×8	Rabbit femur	12	Yes	0.31 mma^-1
Extruded+MgF₂ coated Mg0.8Ca^[69]	ϕ2.5×25	Rabbit marrow cavity	24	Yes	74.67% 91.23% in musle
Extruded Mg-0.8Ca^[18]	Screw	Rabbit lateral cortex	8	Yes	98.63% incortex
					91.18% in marrow cavity
Extruded Mg-1Ca^[20]	Screw	Rabbit femur shaft	12	Yes	1.27 mma^-1
Extruded Mg-6Zn^[26]	ϕ4.5×10	Rabbit femur	14	Yes	2.32 mma^-1
As-extruded Mg-1.2Mn-1.0Zn^[70]	ϕ4×1.5	Rat femur	18	Yes	46%
As-extruded+Ca-P coating Mg-1.2Mn-1.0Zn^[71]	ϕ2.8×10	Rabbit femur	4	Yes	-
As-cast Mg-2Zn-0.2Ca	ϕ3.5×9	Rabbit femur	50	Yes	2.15 mma^-1
As-cast+MAO coated Mg-2Zn-0.2Ca^[72]	ϕ3.5×9	Rabbit femur	50	Yes	1.24 mma^-1
As-cast Mg-5Zr^[64]	ϕ2.4×5	Rabbit femur	12	Yes	-
As-cast Mg-1Zr-2Sr^[64]	ϕ2.4×5	Rabbit femur	12	Yes	-
As-cast Mg-2Zr-5Sr^[64]	ϕ2.4×5	Rabbit femur	12	Yes	-
As-cast Mg-Y-Nd-HRE^[73]	ϕ1.6×7	Rat femur	24	Yes	-
Rapidly solidified Mg-5Bi-1Ca^[74]	ϕ3×5	Rabbit femur	4	Yes	1.85 mma^-1

Note: MAO—microarc oxidation

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1.1.5利用表面改性技术调控医用镁合金的降解行为并进一步提高生物相容性医用镁合金的表面改性方法可以分为机械、物理和化学三类。机械改性方法中比较常见的有机加工、打磨、抛光、铣削、表面机械研磨等。物理改性方法包括离子注入^[75~80]、离子电镀^[81,82]、离子束沉积^[83,84]、物理气相沉积^[85]、化学气相沉积^[86]等。化学改性方法中比较常见的有氟化处理^[14,68]、碱热处理^[87]、阳极氧化^[88~90]、电化学沉积^[91~96]、溶胶-凝胶涂层技术^[96,97]、聚合物涂层技术^[67,98~103]等。表3^{[14,68,87,90,91,93,98,101,104~119]}总结了各种表面改性方法对新型医用镁合金腐蚀降解性能以及生物相容性的影响情况。

表3 表面改性方法对镁合金腐蚀降解性能以及生物相容性的影响^{[14,68,87,90,91,93,98,101,104~119]}

Table 3 Influences of surface modification methods on the corrosion behavior and biocompatibility of Mg alloys^{[14,68,87,90,91,93,98,101,104~119]}

Material	Coating	Corrosion rate in vitro		Biocompatibility
Material	Coating	mma^-1		mLcm^-2d^-1
As-cast Mg^[104]	Alkali-heat treatment			No inhibitory effects on marrow cells growth. No signs of cellular lysis
As-cast Mg^[105]	Beta-TCP coating			MG63 viability about 80%
As-cast Mg^[106]	Heat-self-assembled monolayer			No inhibitory effects on marrow cells growth; hemolysis is 0
As-extruded Mg-0.8Ca^[14]	MgF₂ coating			After 10 d smooth muscle and endothelial cells around the alloys were still alive
As-cast Mg-1Ca^[87]	Na₂HPO₄ alkaliheat treatment	2.08^a	0.7^a	No obvious toxicity to L929 cells
As-cast Mg-1Ca^[87]	Na₂CO₃ alkali-heat treatment	2.27^a	0.86^a	No obvious toxicity to L929 cells
As-cast Mg-1Ca^[87]	NaHCO₃ alkali-heat treatment	2.29^a	0.48^a	No obvious toxicity to L929 cells
As-cast Mg-1Ca^[107]	Electrodeposition	0.17^b
As-extruded Mg-1Ca^[108]	Electrodeposition	0.14^b
As-extruded Mg-1Ca^[98]	Chitosan coating		0.312~0.686^a
As-extruded Mg-6Zn^[91,109]	Electrodeposition	(1.9×10^-3)^c	About 0.07^a
As-extruded Mg-6Zn^[91,109]	HA electrodeposition		About 0.06^a
As-extruded Mg-6Zn^[91,109]	FHA electrodeposition		About 0.02^a	Present more stimulation effects to hBMSCs proliferation and differentiation; can up-regulate main osteogenic genes after 21 d of culture
As-extruded Mg-6Zn^[101]	PLGA coating	0.68~1.18^a		Significantly enhanced ability of MC3T3 cell attachment
As-extruded Mg-Mn-Zn^[110]	DCPD	0.09~0.30^c		Better surface cytocompatibility than naked Mg-Mn-Zn alloy and pure Ti
As-cast Mg-Zn-Ca^[93]	Ca-deficient HA coating	0.56^a
As-cast AZ31^[111]	Ca-P coating			Hemolysis is 2.5%
As-cast AZ31^[112]	CeO₂/MgO coating	0.03^c		Good anti-clotting property equivalent to that of 316L stainless steel
As-cast AZ31^[113]	MgO anodic oxidation			Does not affect the proliferation and the bone formation of osteoblast; hemolysisis 4.3%
As-extruded AZ31^[108]	DCPD	0.06^b
As-extruded AZ31^[114]	MgF₂	2.26^b	0.0011^b
As-cast AZ91^[90,114~116]	MAO coating	(7.1×10^-4~3.4×10^-3)^a
As-cast AZ91^[117]	Laser surface melting	0.17^a
As-cast AZ91^[118]	Hydrogenated amorphous silicon	0.08^a		hFOB1.19 cells attach well on the coating and proliferate normally
As-extruded WE43^[119]	Chitosan coating	0.05^b
As-extruded LAE442^[68]	MgF₂ coating		0.77^b

Note: superscript a—in simulated body fluid (SBF), superscript b—in Hank's solution, superscript c—in 0.9%NaCl solution, TCP—tricalcium phosphate, HA—hydroxyapatite, FHA —fluorine-doped hydroxyapatite, PLGA—poly (lactic-co-glycolic acid), DCPD—dicalcium phosphate dehydrate

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镁合金在体内较快的降解速率在一定程度上限制了其在临床上的应用。表面涂层能够在镁合金植入人体的早期起到减缓腐蚀速率的作用,降低合金元素的溶出量以及碱性环境对植入物周围细胞、组织的毒副作用。植入初期较低的腐蚀速率也使植入材料提供给植入部位足够的力学支撑,促进患处组织修复和功能重建。不同的表面涂层技术对Mg及镁合金腐蚀速率的影响如图3^[2]所示。可以看到,不同的涂层技术表现出不同的抗腐蚀能力,其中经微弧氧化(MAO)处理之后的医用镁合金表现出最好的抗腐蚀能力。表面涂层技术虽然能够在植入物植入的初期减缓其腐蚀降解速率,但并不能完全阻止植入物在体内的降解。随着植入时间的延长,涂层材料也在周围腐蚀介质的作用下开始腐蚀降解,并在涂层表面形成腐蚀裂纹或者缺陷,这样会使局部的基体材料暴露在腐蚀介质中,产生局部腐蚀现象。因而,涂层的致密度、厚度、与基体的结合力等对镁合金的保护都非常重要。Mg及其合金在涂层制备的过程中易发生反应,在基体材料表面形成微小气泡,使得涂层无法与基体紧密结合,影响涂层与基体之间的结合力,降低涂层的服役时间。因而对基体材料进行涂层前的预处理可以改善涂层质量。典型的碱热处理、仿生沉积以及电化学沉积技术会在基体材料表面形成粗糙的表面,通过控制涂层参数,可以对涂层的厚度进行调节。氟化涂层和高分子旋涂涂层表面比较光滑,但是涂层厚度比较薄,一般只有数微米厚。与前几种涂层技术不同,微弧氧化能够在基体材料表面形成一层表面疏松多孔而底部致密并且与基体紧密结合的涂层。表面的疏松多孔结构并不利于涂层抗腐蚀能力的提升。通常在微弧氧化涂层形成之后,还会采用高分子进行封孔处理。涂层与基体材料之间的结合力对涂层的稳定性具有较大的影响。一般而言,化学转化、高分子旋涂技术制备的涂层与基体材料之间结合力较弱^[99]。

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图3 不同表面改性方法对镁合金腐蚀速率的影响^[2]

Fig.3 Comparison of the coating effectiveness on corrosion resistance of Mg alloys substrates^[2] (PEI: polyethyleneimine, PSS: poly (styrene sulfonate), 8HQ: 8-hydroxyquinoline, PCL: polycaprolactone, CS: chitosan, PLLA: poly L-lactic acid)

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图4 纯Zn丝在SD大鼠体内降解速率^[120]

Fig.4 Average corrosion rates of pure Zn wires after implanted in the SD rats^[120]

1.2 锌基可降解金属

金属Zn的化学活性介于Mg和Fe之间,Mg、Fe和Zn的标准电极电位分别为-2.37、-0.440和-0.763 V (vs SCE)。因此可以推测Zn的降解速率慢于Mg而快于Fe。同时Zn元素是人体的必需微量元素之一,对人体的骨骼生长发育、心血管健康均发挥着不可替代的作用,因而研究纯Zn及其合金作为可降解金属的可行性引起了人们的兴趣。

1.2.1 纯Zn Bowen等^[120]首先开展了纯Zn用作血管支架材料的尝试。他们将纯度为99.99%的纯Zn丝植入到雄性成年SD大鼠腹主动脉中,对Zn丝的生物相容性能和腐蚀降解性能进行了评价。结果表明,随着植入时间的延长,Zn丝逐渐降解。其在不同时间的降解速率如图4^[120]所示。他们认为纯Zn丝在大鼠腹主动脉中的降解速率符合可降解血管支架的标准。对降解后的Zn丝进行腐蚀产物表征发现,在Zn丝的外围覆盖了一层钙磷盐,而且伴随着ZnO颗粒的剥落。

但是,就力学性能而言,铸态纯Zn强度较低,脆性较大,达不到血管支架应用领域的要求。Vojtěch等^[121]报道,铸态纯Zn (99.97%,质量分数)的力学性能较差,抗压强度小于20 MPa,延伸率只能达到0.2%,远远达不到临床的需求。为了提高Zn的力学性能,可以通过适当的冷热加工处理对纯Zn的显微结构进行调控。另外,合金化也是常见的提高Zn力学性能的手段。

1.2.2 锌基二元合金与Mg的合金化一样,出于生物相容性方面的考虑,Zn的合金化元素的选择要在能提高Zn力学性能的同时也要保证锌基合金的生物安全性。

Kubásek等^[122]制备了不同Mg含量的Zn-Mg二元合金。纯Zn主要由500 μm左右的等轴晶构成,而随着Mg的加入,合金的晶粒尺寸急剧减小。Zn-Mg二元合金中主要由枝晶状的Zn以及分布在晶界处的(Zn+Mg₂Zn₁₁)共晶相组成,而且共晶相的含量随着Zn含量的增多而增加。Gong等^[123]在200 ℃、挤压速率为20 mm/s以及挤压比为16的条件下制备了挤压态的Zn-1Mg合金。铸态的Zn-1Mg合金中主要包括枝晶状的α-Zn以及分布在晶界间的共晶相,晶粒尺寸在50~100 μm之间,经过挤压处理之后,合金的晶粒得到明显的细化,枝状晶的α-Zn已经变成了小的等轴晶,共晶相也被细小的第二相颗粒所代替。

纯Zn的强度较低,脆性较大,通过合金化,能够有效改善其力学性能。Vojtěch等^[121]研究了Mg含量对Zn-(1, 1.5, 3)Mg二元合金力学性能的影响。结果表明,随着合金中Mg含量的增加,Mg₂Zn₁₁第二相含量也增多,使Zn-Mg二元合金的硬度不断升高,而随着Mg含量的增加,合金的抗拉强度反而随之降低。Zn-3Mg合金具有与纯Zn相近的力学性能。Gong等^[123]也报道了类似的结果。Zn-1Mg合金的抗拉强度要显著高于纯Zn,而经过热挤压之后,Zn-1Mg的抗拉强度和延伸率均有较大幅度提升,其中挤压态的Zn-1Mg合金延伸率能达到约50%。纯Zn以及锌合金的力学性能如表4^{[122,124~126]}所示。

Li等^[124]研究了不同锌基二元合金在SBF中的腐蚀浸泡行为和电化学腐蚀行为。含不同合金元素的锌基二元合金的腐蚀电位分别是-999 mV (Zn-1Mg)、-1019 mV (Zn-1Ca)和-1031 mV (Zn-1Sr),比纯Zn的-998 mV要低。这说明加入Mg、Ca、Sr等合金元素之后,锌基二元合金的抗腐蚀能力有所下降。锌基二元合金的腐蚀电流密度分别是9.94 μA/cm² (Zn-1Mg)、10.75 μA/cm² (Zn-1Ca)和11.76 μA/cm² (Zn-1Sr),比纯Zn的9.07 μA/cm²也要高。不同的合金元素对锌基二元合金的抗腐蚀能力也不一样,对于Mg、Ca、Sr 3种合金元素而言,锌基二元合金的抗腐蚀能力依次为Zn>Zn-1Mg>Zn-1Ca>Zn-1Sr。在Hank's溶液中浸泡2周后,无论是纯Zn还是锌基二元合金表面都还比较平整,而在浸泡8周后,所有合金表面都覆盖了一层腐蚀产物层。XPS分析表明,在腐蚀产物中有HA的沉积。

Li等^[124]评价了不同锌基二元合金的溶血率。结果表明,Zn-1Mg、Zn-1Ca和Zn-1Sr合金的溶血率均非常低(<0.2%),远远低于溶血安全值5%。对黏附在材料表面的血小板进行扫描电镜观察发现,所有的血小板都呈现球形,没有伪足铺展开,表明这些材料都具有良好的血液相容性。对于血管内皮细胞(ECV304),所有锌合金浸提液中细胞存活率都要高于纯Zn对照组。对于血管平滑肌细胞(VSMC),与阴性对照相比,Mg、Ca和Sr的加入并没有起到促进VSMC细胞增殖的作用。而对于人成骨肉瘤细胞(MG63),合金元素的加入促进了细胞的增殖。Gong等^[123]还评价了Zn-1Mg合金对小鼠成纤维细胞(L929)的毒性作用。结果表明,在与Zn-1Mg合金浸提液培养24 h后,细胞的存活率略低于对照组,但是随着培养时间延长到72 h,Zn-1Mg合金浸提液明显促进了细胞的生长和增殖,也表明Zn-1Mg合金具有较好的生物相容性。

表4 纯Zn及锌合金力学性能^{[122,124~126]}

Table 4 Summary of the mechanical properties of pure Zn and Zn alloys^{[122,124~126]}

Alloy	Yield strength MPa	Ultimate strength MPa	Elongation %
As-cast Zn^[122]		20	0.3
As-rolled Zn^[124]	20.99	49.55	5.72
As-cast Zn-1Mg^[122]	108	153	1.5
As-cast Zn-1.5Mg^[122]		147	0.4
As-cast Zn-3Mg^[122]		28	0.2
As-rolled Zn-1Mg^[124]	190.61	236.9	11.95
As-rolled Zn-1Ca^[124]	205.52	253.3	12.76
As-rolled Mg-1Sr^[124]	188.42	228.91	19.69
As-rolled Zn-1Mg-0.1Mn^[125]	195.02	299.04	26.07
As-cast Zn-1Mg-1Ca*^[126]	80	130	1
As-cast Zn-1Mg-1Sr*^[126]	88	138	1.2
As-cast Zn-1Ca-1Sr*^[126]	87	140	1.1
As-rolled Zn-1Mg-1Ca*^[126]	138	198	8.8
As-rolled Zn-1Mg-1Sr*^[126]	140	201	9.9
As-rolled Zn-1Ca-1Sr*^[126]	145	205	9
As-extruded Zn-1Mg-1Ca*^[126]	205	258	5.4
As-extruded Zn-1Mg-1Sr*^[126]	203	256	7.5
As-extruded Zn-1Ca-1Sr*^[126]	212	250	6.8

Note: superscript * indicate the mechanical properties of the alloys were calculated from the corresponding references

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Li等^[124]采用小鼠为动物模型,评价了不同的二元轧态Zn-1Mg、Zn-1Ca和Zn-1Sr合金在体的生物安全性和降解行为。轧态Zn-1Mg、Zn-1Ca及Zn-1Sr合金植入小鼠体内8周后依然保持形貌完整,说明轧态二元Zn-1Mg、Zn-1Ca和Zn-1Sr合金在植入体内一定时间后仍能够提供足够的力学支撑,不会产生腐蚀速率过快而导致植入体解体。从而有效地避免了由于植入物强度过早丧失而引起的植入失败的问题。同时观察到,在植入体周围的新骨生成厚度大于对照组,说明二元锌合金能够促进骨愈合和新骨形成,从而缩短骨折修复周期。免疫组化染色的结果也同样表明,轧态Zn-1Mg、Zn-1Ca和Zn-1Sr合金髓内针植入体可以明显地促进新骨形成,新生骨厚度远远大于对照组,而且Zn-1Sr合金的新骨形成能力最高。

1.2.3 锌基三元合金 Li等^[126]制备了Zn-1Mg-1Ca、Zn-1Mg-1Sr和Zn-1Ca-1Sr三元合金。XRD结果表明,在铸态Zn-1Mg-1Ca合金中,第二相主要是CaZn₁₃相;在铸态Zn-1Mg-1Sr合金中,第二相主要是SrZn₁₃和MgZn₂相;在Zn-1Ca-Sr合金中,第二相主要是SrZn₁₃和CaZn₁₃。所有合金中都包含了枝晶状的α-Zn以及其它的共晶相。添加合金元素后,三元合金的晶粒尺寸减小到只有原来的1/10左右,这也表明这些合金元素都能有效细化合金晶粒。对铸态合金进行轧制之后,合金的晶粒分布更加均匀,尺寸也更小。

Mg、Ca和Sr合金元素的加入显著地提高了合金的硬度。在铸态合金中,不同元素对合金硬度的影响不明显。而在轧态合金中,不同合金按照硬度从大到小的顺序为：Zn-1Mg-1Ca>Zn-1Mg-1Sr>Zn-1Ca-1Sr。合金元素的加入能显著提高纯Zn的力学性能。对锌基三元合金进行热轧和热挤压处理之后发现,热挤压对锌基三元合金压缩屈服强度和抗压强度的提升幅度要大于热轧,而热轧处理对锌基三元合金延伸率提升的幅度要高于热挤压处理。

Li等^[126]通过电化学和浸泡实验评价了锌基三元合金的腐蚀速率。Mg、Ca和Sr的加入显著提高锌合金的腐蚀速率。虽然电化学实验计算出来的合金腐蚀速率要大于浸泡实验的计算结果,但是不同合金在电化学实验和浸泡实验中表现出的腐蚀速率趋势是一定的。按照腐蚀速率从快到慢排序为：Mg-1Ca-1Sr>Zn-1Mg-1Sr>Zn-1Mg-1Ca。

Li等^[126]评价了锌基三元合金的溶血率。结果表明,Zn-1Mg-1Ca、Zn-1Mg-1Sr和Zn-1Ca-1Sr合金的溶血率均小于0.5%,远低于安全阈值5%,表明它们具有良好的血液相容性。MG63细胞在纯Zn及三元Zn-1Mg-1Ca、Zn-1Mg-1Sr和Zn-1Ca-1Sr合金浸提液中培养不同时间后,纯Zn表现出较低的细胞增殖率,而加入合金化元素后,细胞增殖率显著提高,并能够促进MG63细胞的增殖。MG63细胞在Zn及三元Zn-1Mg-1Ca、Zn-1Mg-1Sr和Zn-1Ca-1Sr合金浸提液中培养3 d后,发现MG63细胞形貌正常,呈梭形铺展在培养板底面,细胞相互汇聚,且可以观察到三元锌合金组的细胞密度明显大于纯Zn组,表明合金元素的加入有利于MG63细胞的增殖与黏附。

1.3 铁基可降解金属

1.3.1 纯Fe 纯Fe也是一种可降解材料,在各种腐蚀介质中也易发生腐蚀降解。纯Fe具有较高的塑性变形能力,较高的强度也能使其提供更高的支撑强度,在心血管支架领域具有重意义。不同制备工艺下的纯Fe和铁基可降解金属的力学性能如表5^[127~138]所示。

(1) 力学性能。Schaffer等^[139]采用冷拔的方式制备了纯Fe丝。随着拉拔伸长率从50%增加到99%,纯Fe的屈服强度逐渐升高,而且抗拉强度从813 MPa升高至1728 MPa,提高了一倍还多,同时弹性模量也从177 GPa升高到了202 GPa。但是当拉拔伸长率从50%增加到90%时,工程应变有所降低,而当拉拔率继续增加到99%时,纯Fe的工程应变达到最高。

Obayi等^[140]对纯Fe进行了单向和双向轧制。经过轧制处理之后,屈服强度和抗拉强度都得到很大程度提升,达到了纯Fe强度的2~3倍,但是塑性从(49.3±3)%下降到了3.5%~4.0%。经过退火处理之后,强度有所下降,与纯Fe差别不大。随着退火温度的升高,力学性能持续降低。

(2) 腐蚀降解行为。Peuster等^[141]采用浸泡的方法评价了纯度为99.8%的纯Fe在Ringer's溶液中的腐蚀降解行为。浸泡溶液中溶出的Fe²⁺浓度基本与浸泡时间成线性关系,表明纯Fe在Ringer's溶液中的腐蚀速率比较稳定。在2周的浸泡时间内,纯Fe的平均降解速率约为1.697×10⁵ μg/(cm²h)。

表5 可降解血管支架用各种金属材料与316L不锈钢的典型力学性能比较^[127~138]

Table 5 Mechanical properties of potential alloys for biodegradable stents applications and 316L SS (stainless steel)^[127~138]

Alloy		Yield strength MPa	Ultimate strength MPa	Elongation %	Magnetic susceptibility μm³kg^-1
	As-cast pure iron^[128]	-	-	-	-	0.008
	Annealed pure iron^[128]	140±10	205±6	25.5±3	-	0.16±0.04
	Electroformed pure iron^[128]	360±9	423±12	8.3±2	-	0.85±0.05
	ECAP pure iron^[129]	-	470±29	-	-	0.02
	PM pure iron^[130]	-	-	-	-	5.02
	SPS pure iron^[131]	-	-	-	-	0.016
FeN^[131]		561.4	614.4	-	-	0.225
Fe-10Mn (forged)^[132]		650	1300	14	-	7.17
Fe-10Mn-1Pd (forged)^[133]		850	1450	11	-	25.10
Fe-30Mn (as-cast)^[134]		124.5	366.7	55.7	-	0.12
Fe-30Mn-6Si (as-cast)^[134]		177.8	433.3	16.6	-	0.29
Fe-30Mn (forged)^[135]		169	569	60	0.16	0.12
Fe-30Mn-1C (forged)^[135]		373	1010	88	0.03	0.2
Fe-3Co (as-rolled)^[136]		460	648	5.5	-	0.142
Fe-3W (as-rolled)^[136]		465	712	6.2	-	0.148
Fe-3C (as-rolled)^[136]		440	600	7.4	-	0.187
Fe-3S (as-rolled)^[136]		440	810	8.3	-	0.145
Fe-20Mn (PM)^[137]		420	700	8	0.2	-
Fe-25Mn (PM)^[137]		360	720	5	0.2	0.52
Fe-30Mn (PM)^[137]		240	520	20	0.2	-
Fe-35Mn (PM)^[137]		230	430	30	0.2	0.44
Fe-0.06P (PM)^[130]		-	-	-	-	7.75
Fe-0.05B (PM)^[130]		-	-	-	-	7.17
Fe-5W (SPS)^[130]		-	-	-	-	0.138
Fe-1CNT (SPS)^[130]		-	-	-	-	0.117
Fe-5Pd (SPS)^[138]		-	-	-	-	0.0724
Fe-5Pt (SPS)^[138]		-	-	-	-	0.0983
316L SS^[127]		190	490	40	0.5	-
WE43^[127]		150	250	4	-	-

Note: ECAP—equal channel angular pressing, PM—powder metallurgy, SPS—spark plasma sintering, CNT—carban nano-tube

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Zhu等^[142]采用动态腐蚀系统评价了纯Fe在SBF溶液中的动态腐蚀降解行为。图5^[142]是在动态腐蚀系统中浸泡不同时间后纯Fe的质量损失和腐蚀速率。可以看出,随着浸泡时间的延长,纯Fe的质量逐渐降低而其腐蚀速率逐渐增高。经过672 h浸泡之后,纯Fe的质量由638.6 mg降到了613.8 mg。在浸泡过程中,纯Fe的最高腐蚀速率是40 μg/(cm²h),其平均降解速率为20.4 μg/(cm²h)。对浸泡之后形貌进行表征发现,纯Fe表面没有发现点蚀坑,为均匀腐蚀。

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图5 纯Fe在模拟体液(SBF)中浸泡过程中的失重量和腐蚀速率^[142]

Fig.5 Weight loss and corrosion rate of pure iron in SBF^[142]

(3) 体外生物相容性。Zhu等^[142]采用WST-8方法研究了Fe²⁺浓度对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)代谢活性的影响。结果表明,在培养1 d之后,当Fe²⁺浓度小于50 μg/mL时,Fe²⁺的加入对细胞活性没有明显作用。而随着培养时间延长到3 d,当浓度小于10 μg/mL时,Fe²⁺的加入促进了HUVECS细胞的生长。而当Fe²⁺浓度大于50 μg/mL时,HUVECs细胞的增殖率明显降低,表明较高的Fe²⁺浓度对细胞的活性产生了较大毒性。Mueller等^[143]研究了Fe²⁺浓度对血管平滑肌细胞活性的影响。在30 μg/mL的葡萄糖酸铁溶液中培养12 h后,细胞的增殖率只有对照组的64%,DNA合成量只有对照组的20%。在培养24 h后,细胞增殖率只有对照组的65%,DNA合成量只有对照组的30%。而与细胞内Fe²⁺代谢相关的蛋白,例如转铁蛋白,血浆铜蓝蛋白的mRNA的含量都有所增加。Mueller等^[143]证实,来自铁支架降解产物的Fe²⁺能够降低血管平滑肌细胞的增殖。

(4) 在体生物相容性。2001年,Peuster等^[141]报道采用新西兰白兔作为动物模型,对纯Fe支架在体的降解性能和生物安全性进行了评价。研究表明,纯Fe支架植入6个月后完全被新生内膜所覆盖,18个月后,在支架周围聚集着一定数量含Fe的巨噬细胞。在术后的6~18个月内,实验动物没有发现血栓,但是伴随着轻微的炎症反应,所有的动物都没有发现明显的内膜增生以及局部或者系统的生物毒性。植入12个月之后,大部分的血管支架仍然完整存在于血管中。他们的实验证明,纯Fe支架具有较好的生物相容性,可以认为是生物安全的,但是其降解速率对于临床要求来说还是太慢。2006年,Peuster等^[144]采用雄性小种猪作为动物模型,以316L不锈钢支架作为对照,进行了纯Fe支架的动物在体实验研究。这次的研究结果与2001年实验结果类似,纯Fe支架具有良好的生物相容性,内膜的增生与316L支架相比没有明显区别。组织学分析发现,实验动物的心、肺、脾、肝以及淋巴结呈现正常形貌,没有发现由于Fe过量导致的局部或者系统毒性,随着支架降解产生的腐蚀产物没有引起明显的炎症反应。在植入12个月之后,大部分的铁支架仍然存在于血管内,支架支柱也保持着良好的连接,但是其降解速率还是太慢,与临床要求的降解速率不匹配。Waksman等^[145]以Co-Cr合金支架作为对照,将纯Fe支架植入到猪的冠状动脉中。在植入28 d后,纯Fe支架出现明显降解。在整个植入周期内没有发现颗粒栓塞、血栓等严重反应,但是发现有轻微炎症现象。在植入28 d之后取出纯Fe支架发现,支架表面以及支架接触的血管壁呈现红褐色。在内膜厚度、新生内皮覆盖面积以及血管阻塞率方面,纯Fe支架要优于Co-Cr合金支架。Pierson等^[146]将Fe丝植入到小鼠动脉内以及血管壁中评价了纯Fe与血液接触和血管壁接触后的降解性能和生物安全性能。在植入22 d之后,植入到血管壁的Fe丝发生了严重的腐蚀,在植入9个月后,在血管壁内发现大量的腐蚀产物。对于植入到血管腔中的Fe丝,9个月之后只有较轻的腐蚀发生,表明Fe丝在血管组织中腐蚀速率更快。Mueller等^[147]将0.5 μm厚的Fe箔卷成管状植入到雌鼠尾巴内,评价了Fe箔的降解行为。在植入1个月之后,Fe箔表面已经变得粗糙,表明Fe箔发生了降解。组织学和基因分析发现,纯Fe在降解的过程中会有轻微的炎症反应,但是没有系统的毒性。Feng等^[132]将注氮的铁支架植入猪的左右髂动脉,评价了其在体相容性。在植入3、6个月后,支架植入部位的血流保持通畅,但是随着植入时间延长到12个月,在支架植入部位观察到了由于内膜增生产生的血管再狭窄。表6^{[132,141,144~149]}总结了纯Fe及铁基合金作为血管支架材料的动物在体植入研究进展情况。

1.3.2 铁基合金纯Fe用作血管支架材料具有较好的生物相容性,但是其在体内的降解速率太慢,不能满足临床应用的需求。此外,由于Fe具有铁磁性,会对一些成像检测,包括核磁共振成像(MRI)等产生影响。因此需要改变铁基材料的化学组成、显微组织结构来适应临床应用的需求。目前,已经报道的新型可降解铁基合金包括Fe-Mn^{[127,150,151]}、二元Fe-X (X=Mn、Co、Al、W、Sn、B、C、S)^[136]、Fe-Mn-Si^[134]、Fe-Mn-C、Fe-Mn-Pd^[133]以及Fe-Mn-C-(Pd)^[152]等。

Mn作为一种奥氏体合金化元素加入到纯Fe中可以降低铁基合金的标准电极电势,并且Mn的添加还能够使纯Fe由铁磁性转变为非铁磁性,因而Fe-Mn合金具备良好的MRI显影性。Hermawan等^[137]制备了不同Mn含量的Fe-Mn合金。结果表明,当Mn含量为20% (质量分数,下同)和25%时,合金主要由γ相和ε相组成。而当Mn含量增加到30%和35%时,ε相消失,合金中仅包含γ相。随着合金中Mn含量的升高,合金的强度开始下降,但是延伸率有了很大程度提升。电化学实验结果表明,含有γ和ε双相的Fe-Mn合金的腐蚀速率要高于单相γ的Fe-Mn合金。动态浸泡实验结果表明,Fe-Mn合金的腐蚀速率约为520 mm/a,约为纯Fe的2倍。Mn的加入显著提高了铁基材料的腐蚀降解速率。体外细胞毒性结果证实Fe-Mn合金对小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3)的细胞活性没有影响^[127,153]。Liu等^[136]制备了一系列的铁基二元合金(Fe-X),评价了这些合金在体外的降解行为和生物相容性。对于铸态的铁基二元合金,添加B之后,Fe-B合金的晶粒尺寸从400 μm减小到100 μm,而其它合金元素,例如Mn、Co、Al、W等对合金的晶粒尺寸都没有显著影响。经过轧制之后,所有的合金晶粒尺寸都显著减小,约为10 μm。XRD结果显示,所有合金中均只检测出α-Fe相。加入合金元素之后,所有合金的屈服强度和极限强度都有了较大幅度提升。电化学实验结果证实,Mn、Co和C的加入提高了纯Fe的腐蚀电位,而Al、W、B和S的加入降低了纯Fe的腐蚀电位。与纯Fe相比,除了Fe-Mn二元合金之外,其它元素的添加都加快了铁基合金的腐蚀,其中,Fe-C合金具有最高的腐蚀速率。体外生物相容性实验表明,Fe-X二元合金能够对L929细胞的增殖起到一定的促进作用。所有合金元素对VSMC细胞没有明显的抑制作用,但能够促进ECV304细胞的增殖。

表6 纯Fe及其合金作为血管支架的在体研究^{[132,141,144~149]}

Table 6 In vivo studies of Fe and Fe alloys for vascular stents applications^{[132,141,144~149]}

Material	Animal model and implantation period / week	Testing method	Result
Pure iron stent^[141]	Rabbit (descending arteries), 24~72	Quantitative arteriography+morphological analysis+pathological analysis	No thrombosis or endothelial hyperplasia
Pure iron stent^[144]	Pig (descending arteries), 52	Quantitative arteriography+histological analysis	No toxicity. Endothelial hyperplasia was similar to that of 316L SS stents
Pure iron^[145]	Pig (coronary arteries), 4	Histological analysis	Safe enough with less endothelial hyperplasia
Pure iron stent^[148]	Pig (left anterior descending arteries and coronary arteries), 4	Pathological analysis+OCT	No inflammation and thrombosis, no iron overload and abnormal pathological change
Pure iron wire^[146]	Mice (artery lumen and artery wall), 3~36	Histological analysis optimal microscope+X-ray	Corrosion products remained in the vessel walls after 9 months
Pure iron foil roll^[147]	Mice (tails), 4~36	Histological and genetic expression analysis	Degradation products aggregated, slight inflammation and no toxicity
Nitriding iron stent^[132]	Pig (left and right iliac arteries), 12~48	Quantitative arteriography+histological analysis	Endothelial procedure completed in 1 month, but restenosis happened after 12 months
Pure iron, Fe-10Mn-1Pd, Fe-21Mn-0.7C-1Pd alloy bone pin^[149]	Mice (bone), 4, 12, 24, 52	μCT+histological analysis	No significant difference between pure iron and iron alloys

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Liu等^[134]制备了Fe-30Mn-6Si合金,发现Mn和Si的加入能够显著降低合金的晶粒尺寸。与Fe-30Mn合金相比,Si的加入显著提高了合金的屈服强度和极限强度,但是延伸率显著下降,与纯Fe的延伸率相当。电化学实验结果表明,Mn、Si的加入能够将腐蚀速率提高到纯Fe的3倍左右。在细胞活性方面,随着合金元素的加入,与316不锈钢相比,Fe-Mn-Si三元合金中VSMC细胞以及ECV304细胞的细胞活性均降低。血液相容性研究发现,Fe-Mn-Si合金的溶血率小于2%,具有良好的血液相容性。徐文利等^[135]研究了Fe-30Mn-1C合金的力学、磁学、在模拟体液中的降解行为以及体外生物相容性。结果表明,与Fe-30Mn合金相比,C的加入将铁基合金的抗拉强度和延伸率分别提升至1010 MPa和88%,远远超过了316L不锈钢(490 MPa,40%),同时进一步降低了材料的磁性和腐蚀抗力;此外Fe-30Mn-1C合金还具备良好的生物相容性。

Schinhammer等^[133]在Fe-10Mn合金的基础上制备了Fe-Mn-Pd合金。Pd的加入会与合金中的Fe、Mn形成(Fe, Mn)Pd的金属间化合物,这些金属间化合物作为阴极,与Fe基体发生电偶腐蚀,加快了Fe-Mn-Pd合金的腐蚀。Schinhammer等还研究了Fe-21Mn-0.7C-1Pd四元合金的力学性能^[154]、在模拟体液SBF中的降解行为^[155]以及细胞相容性^[152]。由于应变强化效应的作用,Fe-Mn-C-Pd合金具备与Co-Cr合金相近的强度以及与316L不锈钢接近的延伸率。体外腐蚀降解行为研究发现,Fe-Mn-C-Pd合金在SBF中的降解速率高于纯Fe,最高腐蚀速率可达0.21 mm/a。随着浸泡时间的延长,覆盖在合金表面的腐蚀产物会降低合金的腐蚀速率。间接法细胞毒性实验表明,Fe-Mn-C-Pd的浸提液对HUVEC的存活率没有抑制作用,具有良好的细胞相容性。

1.3.3铁基复合材料除了合金化和冷热加工处理能够改善铁基合金的力学性能、腐蚀降解性能之外,铁基复合材料也能够加速纯Fe基体的降解。按照添加元素的不同,铁基复合材料可以分为2类：一类Fe与金属的复合,包括Fe-W^[131]、Fe-Pd^[138]、Fe-Pt^[138]、Fe-Ag^[156]、Fe-Au^[156]等;另一类是Fe与非金属的复合,包括Fe-CNT (碳纳米管)^[131]、Fe-Fe₂O₃^[157]、Fe-HA^[158],Fe-TCP (磷酸三钙)^[158],Fe-BCP (双相磷酸钙)^[158]等。

Fe与金属的复合材料中,作为复合相的金属往往是具有较高腐蚀电位的贵金属(Pd、Pt、Au、Ag)等,此外具有可降解特性的W也是一种比较常见的复合元素。在进行烧结复合之后,所有复合元素都能提高合金的力学性能,而且复合材料的晶粒尺寸也远远小于铸态纯Fe。W具有良好的导电特性,经常被用于制作阳极材料。而其它贵金属具有较高的腐蚀电位,烧结形成的第二相担任了阴极的角色,加速了纯Fe基体的腐蚀,使其腐蚀速率进一步增加。与铸态纯Fe相比,烧结的纯Fe具有更小的晶粒尺寸,在腐蚀过程中存在更多的晶界作为腐蚀发生的起点,此外,在烧结过程中由于烧结不致密而形成的大量微孔也会显著提高铁基金属间化合物的腐蚀速率,因而烧结纯Fe比铸态纯Fe具有更高的腐蚀速率。体外细胞毒性实验表明,所有Fe与金属的复合材料对L929以及人脐静脉细胞融合细胞(EA. hy-926)均未表现出明显的毒性,但是却显著抑制了VSMC细胞的增殖。血液相容性测试结果表明,所有实验材料的溶血率均低于良好血液相容性材料评价标准5%。Fe与金属的复合材料表面血小板黏附数量也要低于铸态纯Fe,在材料表面黏附的血小板保持光滑的球形,没有被激活,表明Fe与金属的复合材料具有较高的血液相容性。

目前,在Fe与非金属的复合材料的研发过程中,非金属第二相材料主要包括CNT、Fe₂O₃、HA、TCP以及BCP等。在Fe-CNT复合材料中,没有检测到任何C相,却检测到了Fe₃C相。Fe-Fe₂O₃复合材料主要包含α-Fe相和FeO相,而在复合材料中,即使Fe₂O₃的含量达到50%,还是无法检测出Fe₂O₃第二相,这可能是由于在烧结过程中Fe₂O₃被Fe还原。CNT能显著改善铁基材料的力学性能,只需要加入0.5%CNT就能明显提高纯Fe基体的压缩强度;而随着Fe₂O₃含量的增加,Fe-Fe₂O₃复合材料的力学性能先增高后降低,当Fe₂O₃含量小于10%时,Fe₂O₃的加入对纯Fe基体具有增强作用,当Fe₂O₃含量为5%时,Fe-Fe₂O₃复合材料的强度最高。但Fe₂O₃含量达到50%时,复合材料变为脆性材料。Fe₂O₃的加入对提高纯Fe的腐蚀速率具有一定的作用,而CNT的加入能够显著加快纯Fe基体的腐蚀。Fe与非金属复合材料的腐蚀方式倾向于均匀腐蚀而非点蚀,在Fe-CNT表面,腐蚀产物几乎覆盖整个材料表面,表现出宏观上的均匀腐蚀。Fe-2%Fe₂O₃和Fe-5%Fe₂O₃对纯Fe腐蚀速率的提高不明显,Fe-10%Fe₂O₃和Fe-50%Fe₂O₃的腐蚀速率反而下降。Ulum等^[158]制备出Fe-HA、Fe-TCP以及Fe-BCP 3种复合材料。力学性能测试结果表明,相对于纯Fe,3种复合材料的屈服强度和压缩强度均有所降低,但是复合材料的腐蚀速率有所增加。体外生物相容性实验表明,复合相的加入提高了体外小鼠平滑肌细胞存活率。采用羊为动物模型,进一步对Fe与非金属复合材料的在体生物安全性进行了评价。结果表明,Fe-HA、Fe-TCP和Fe-BCP对于骨生长有积极的生物活性作用。

对Fe-W、Fe-CNT、Fe-Pd、Fe-Pt、Fe-Ag、Fe-Au和Fe-Fe₂O₃的细胞毒性研究结果表明,Fe-X复合材料对于L929以及ECV304细胞没有明显的毒性,而对于VSMC的细胞增殖有明显的抑制作用。以Fe-W、Fe-CNT细胞毒性结果为例,随着培养时间的延长,L929细胞的存活率逐渐增加,在不同的培养时间点,L929细胞在纯Fe和Fe-W、Fe-CNT浸提液中的存活率没有显著的区别。经过4 d培养后,与阴性对照相比,L929细胞在所有材料浸提液中的存活率超过85%,细胞毒性较小。对于VSMC细胞,培养4 d后,所有的Fe-X复合材料和纯Fe样品均对细胞的存活率产生较大的影响,Fe-W和纯Fe样品中细胞的存活率约为60%,Fe-CNT稍高,约为70%,表明所有的材料对VSMC细胞具有一定的毒性,这可能是由于浸提液中的Fe³⁺对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用引起的。对于ECV304细胞,细胞在所有的材料浸提液中培养不同的天数都保持较高的存活率,经过4 d培养之后,细胞存活率保持在90%以上,无明显的细胞毒性^[131]。

对Fe-W、Fe-CNT、Fe-Pd、Fe-Pt和Fe-Fe₂O₃的血液相容性研究表明,所有Fe-X复合材料的溶血率均低于5%标准,并且在材料表面黏附的血小板外形保持规整,没有激活现象,说明致血栓性低。同样以Fe-W、Fe-CNT复合材料为例,黏附在Fe-W复合材料上表面上的血小板数量与纯Fe表面没有明显的区别,但是Fe-CNT材料表面的血小板数量明显高于纯Fe;所有材料表面黏附的血小板的形状为圆形,没有铺展开也没有伪足状结构,表明血小板处于未激活状态,但是Fe-CNT复合材料表面的少部分血小板已破裂。

综上,作为可降解金属,镁基可降解金属目前最大的问题在于其在体内的降解速率过快,在组织完全修复之前其力学性能就大幅度降低,甚至结构完整性遭到破坏。较快的降解速率又导致H₂的大量释放、植入物周围局部碱性过强等不良反应。采用不同的涂层能够在一定程度上减缓镁基材料在植入初期的腐蚀降解速率。而通过对涂层的选择,还能够实现不同的生物功能,例如促进成骨活性^[159~162]、降低炎症反应^[163,164]、促进血管内皮细胞的增生^[165,166]、抑制血管平滑肌细胞的生长^[167,168]等,提高植入材料的生物相容性。锌基可降解金属和铁基可降解金属耐腐蚀性要强于镁基可降解金属,其在体内往往降解过慢,在组织功能恢复之后还残留在体内。因而,需要对这些材料的腐蚀降解速率进行精确的调控。此外,细胞对Zn²⁺的耐受度较低,如何提高锌基可降解金属的生物相容性和安全性也是未来研究的方向。

2 大块非晶合金作为医用金属材料的探索

早在1960年,Klement等^[169]成功制备了Au75Si25非晶合金,随后人们相继研制出了大量的由不同元素组成的大块非晶合金体系。近年来,大块非晶合金作为医用金属的可行性受到科研工作者的重视。

2.1 不可降解的医用非晶合金研究

2.1.1 钛基非晶合金 Ti及其合金具有良好的生物相容性以及骨整合能力,在非晶领域中钛基非晶合金也受到了广泛的关注。已经报道的钛基合金包括含有Ni和Be的Ti-Zr-Ni-Be^[170]、Ti-Ni-Cu-Sn-Be-Zr^[171]和Ti-Zr-Cu-Ni-Sn^[172]体系,无Ni和Be体系包括Ti-Zr-Cu-Pd^[173]、Ti-Zr-Cu-Pd-Sn^[174]和Ti-Zr-Si^[175]系列。在钛基非晶合金研究的早期,人们发现Ti-Be系和Ti-Cu-Ni系非晶具有较高的非晶形成能力。然而在生物医用材料领域,材料的生物安全性是需要首要考虑的问题。Be和Ni都具有较大的细胞毒性,因而含有这2种元素的非晶不宜于生物医学应用。表7^[171~180]总结了钛基非晶合金的成分以及性能。

表7 不同钛基非晶合金的力学性能汇总^[171~180]

Table 7 Summary of the mechanical properties of Ti-based metallic glasses^[171~180]

Alloy	Critical size mm	Compressive strength MPa	Young's modulus GPa	Specific strength kNmkg^-1	Vickers hardness HV
Ti40Zr10Cu36Pd14^[173]	6	1950	82	270
Ti75Zr10Si15^[175]	About 30 μm	>2000	-	-	790
Ti45Zr10Cu31Pd10Sn4^[174]	15	2060	-	310
Ti45Zr10Cu31Pd10Sn4^[176]	4	1970	95		650
Ti45Ni15Cu25Sn3Be7Zr5^[171]	5	2480			715
Ti43.15Zr9.59Cu36.24Ni9.06Sn1.96^[172]	3	2640		400
Ti41.5Zr2.5Hf5Cu37.5Ni7.5Si1Sn5^[177]	6	2000±78	80±12		600
Ti41.5Zr2.5Hf5Cu42.5Ni7.5Si1^[178]	About 5	2080	103
Ti43.3Zr21.7Ni7.5Be27.5^[179]		1790	95	351
Ti47Cu38Zr7.5Fe2.5Sn2Si1Ag2^[180]	7	2080	100.4±0.1		588±6

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钛基非晶合金具有较低的弹性模量(80~120 GPa)、较高的断裂强度(能达到1700~2500 MPa)以及比强度。Ti40Zr10Cu36Pd14非晶合金的断裂延伸率能达到2.3%,伴随着0.5%的塑性延伸。合金的压缩强度为1950 MPa,Young's模量为82 GPa,比强度为2.7×10⁵ Nm/kg。值得指出的是,钛基非晶合金强度要高于医用钛合金,而Young's模量却要低于医用钛合金。压缩断面的SEM表征发现,断裂沿着最大切应力平面发生,与压缩载荷的方向呈现45°夹角,断面也呈现比较光滑的网状图案。

钛基非晶合金在不同的腐蚀介质(PBS溶液(磷酸盐缓冲液)^[170]、Ringer's溶液^[175]、Hank's溶液^[181,182]、1%的乳酸溶液^[176,183]和SBF溶液^[184])中表现出的腐蚀行为不同。电化学实验表明,钛基非晶合金具有更加钝化的开路电位和较低的腐蚀电流密度,而且抗点蚀能力要高于传统的316L不锈钢、纯Ti以及钛合金等晶态金属^[176,183]。在SBF中浸泡15 d后,钛基非晶合金表面会有一层HA的沉积^[184]。

Oak等^[183]采用人生骨肉瘤细胞(SaOS2)评价了无Ni钛基非晶合金Ti45Zr10Pd10Cu31Sn4的生物相容性,结果表明,Ti45Zr10Pd10Cu31Sn4比传统的Ti-6Al-4V和Ti-45Ni合金具有更好的细胞相容性。Wang等^[177]采用MTT方法研究了Ti41.5Zr2.5Hf5Cu37.5Ni7.5Si1Sn5 (TZHCNSS)非晶合金对L929细胞以及NIH3T3细胞的细胞毒性,结果表明,虽然Ti41.5Zr2.5Hf5Cu37.5Ni7.5Si1Sn5浸提液中细胞增殖率要低于纯Ti对照组,但是细胞在非晶材料表面黏附较好,能观察到伸展的伪足。而且随着培养时间的延长,细胞的活性逐渐升高。在体动物实验表明,植入1个月之后,在植入部位没有明显的炎症现象,在植入物周围也没有观察到骨吸收现象。组织学检测发现,植入的非晶材料已经与骨发生整合,在植入物周围还能观察到明显的新骨生成。

2.1.2 锆基非晶合金锆基非晶合金与钛基非晶合金具有相似的物理化学性质。图6^[185]是3种无Ni锆基非晶合金压缩应力应变曲线。可以看出,Zr60Nb5Cu20Fe5Al10、Zr60Ti6Cu19Fe5Al10和Zr60Nb5Cu22.5Pd5Al7.5非晶合金的屈服强度都要高于1300 MPa,而断裂强度能达到1600 MPa以上,且都具有较大的延伸率,分别为3.6%、7.0%和9.5%。就Young's模量而言,3种非晶材料均要小于316L不锈钢以及Ti-6Al-4V合金^[185]。锆基非晶合金较高的强度在心血管支架应用领域能够显著减小支架分支部分的厚度,在降低血管再狭窄率方面具有重要意义。与传统的316L不锈钢支架相比,锆基非晶支架分支部位的截面积要小2/3^[186]。表8^{[185,187~196]}总结了锆基非晶合金的力学性能。在骨科应用领域,利用锆基非晶材料制备的骨钉具有更细的直径以及更深的螺纹,这样能够增强骨钉与骨之间的结合力。更低的弹性模量也能够使骨钉在植入人体之后更加均匀地将载荷分散出去,降低应力屏蔽效应,促进骨组织的愈合。

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图6 几种典型锆基非晶合金的压缩应力应变曲线^[185]

Fig.6 Compressive stress-strain curves of Ni-free Zr-based BMGs^[185] (BMG—bulk metallic glass)

Lin等^[188]研究了Zr61Cu17.5Ni10Al7.5Si4非晶合金在Hank's溶液中的腐蚀行为。结果表明,锆基非晶合金在Hank's溶液中的腐蚀速率明显小于其它镁基和铁基非晶材料,其浸泡溶液的pH值在整个浸泡周期内基本保持恒定。Morroison等^[197]采用电化学测试方法评价了Zr41.2Ti13.8Ni10Cu12.5Be22.5非晶材料在0.6 mol/L NaCl溶液中的腐蚀行为。结果表明,该锆基非晶材料的腐蚀电流密度和腐蚀速率分别为(3.1±2.5) mA/cm²和(2.8±1.5) μm/a。Wang等^[198]采用电化学测试的方法评价了Zr57Nb5Cu15.4Ni12.6Al10、Zr41Ti14Cu12Ni10Be23和Zr44Ti11Cu10Ni10Be25等含Al和含Be的锆基非晶材料在人工唾液和SBF中的腐蚀速率,在SBF中,Zr44Ti11Cu10Ni10Be25非晶合金的自腐蚀电位最高,Zr41Ti14Cu12Ni10Be23次之,但是要比晶态的纯Ti和纯Zr要高;Zr57Nb5Cu15.4Ni12.6Al10合金的腐蚀电流密度最低,且远远小于晶态合金。而在人工唾液中,Zr44Ti11Cu10Ni10Be25非晶合金的自腐蚀电位最高且腐蚀电流密度远小于其它非晶合金,这也表明在人工唾液环境中,Zr44Ti11Cu10Ni10Be25非晶合金的抗腐蚀能力最好。由于在腐蚀过程中,在锆基非晶合金的表面会形成主要由ZrO₂组成的钝化膜,能起到保护基体的作用,因而提高了锆基非晶合金的抗腐蚀能力。另有文献报道,添加Nb^{[199, 200]}和Ag^[201]能够提高锆基非晶合金的抗点蚀能力。

表8 不同锆基非晶合金的力学性能汇总^{[185,187~196]}

Table 8 Summary of the mechanical properties of Zr-based metallic glasses^{[185,187~196]}

Alloy	Critical size mm	Ultimate strength MPa	Young's modulus GPa	Vickers hardness HV
Zr52.5Al10 Ti5Cu17.9 Ni14.6 (BAM-11)^[187]	7	1700	90	590
Zr61Cu17.5Ni10Al7.5Si4^[188]		About 1800		510
Zr60Cu22.5Pd5Al7.5Nb5^[189]		1720	82
Zr60Ti6Cu19Fe5Al10^[185]		1652	70
Zr60Nb5Cu20Fe5Al10^[185]		1795	72
Zr60Nb5Cu22.5Pd5Al7.5^[190]		1724	70~85
Zr56Al16Co28^[191,192]	18	1830	83
Zr65Pd17.5Fe10Al7.5^[193]	6	About 1500		422
Zr60.14Cu22.31Fe4.85Al9.7Ag3^[194]	10	1720±28	82±1.9
Zr46Cu37.6Ag8.4Al8^[195]		2158	92	554
Zr51.9Cu23.3Ni10.5Al4.3^[195]		1997	102	550
Zr62.5Al10Fe5Cu22.5^[196]	6	1700	80	459

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Huang等^[202]采用小鼠成骨细胞前体细胞(MC3T3-E1)评价了Zr55Al10Cu30Ni5和(Zr0.55-Al0.10Cu0.30Ni0.05)99Y1非晶合金对细胞黏附、细胞增殖、细胞矿化能力的影响。经过4 h的共培养之后,材料表面均有大量正常形貌的活细胞黏附,表明材料具有较好的细胞亲和力。细胞骨架和黏着斑荧光染色发现,经过4 h共培养之后,细胞内部出现微丝束,黏着斑蛋白也分布在细胞周围,表明细胞黏附较好。体外细胞毒性实验表明,除了光滑表面的Zr55Al10Cu30Ni5非晶合金的细胞存活率低于80%外,其它非晶合金的细胞存活率均在100%左右。与细胞存活率实验结果类似,粗糙表面非晶合金的碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)活性较高,而2种锆基非晶合金ALP活性与Ti-6Al-4V对照组区别不大。表明这2种合金具有较高的细胞相容性和成骨能力。

Li等^[203]采用MG63细胞评价了Zr48Cu45Al7、Zr48Cu42Al7Ag3、Zr48Cu37Al7Ag8和Zr48Cu33-Al8Ag11非晶合金的生物相容性。体外实验结果表明,随着非晶合金中Ag含量的增高,浸提液中的细胞存活率下降,当非晶合金中无Ag元素时,浸提液中的细胞存活率与阴性对照组相当。

Liu等^[185]采用MTT方法评价了3种无Ni锆基非晶合金Zr60Nb5Cu20Fe5Al10、Zr60Nb5Cu22.5Pd5-Al7.5和Zr60Ti6Cu19Fe5Al10的体外生物相容性。在培养7 d后,3种非晶合金组的细胞存活率均只有空白对照组的1/3~1/2,但是都要高于Ti-6Al-4V对照组。电镜观察发现,细胞在3种材料表面都完全铺展,细胞形貌正常,表明这3种材料都具有较好的细胞相容性。

2.1.3 铁基非晶合金与钛基和锆基非晶合金相比,铁基非晶合金价格便宜。此外,铁基非晶合金具有更高的玻璃化形成能力。Inoue率先在1995年制备了Fe73Al5Ga2P11C5B4非晶合金。然而早期开发出的铁基非晶合金都是软磁性材料,如果用在体内会干扰MRI等成像检测。因此,在临床应用场合,希望能开发出低磁化率的材料。直到2003年,Ponnambalam等^[204]成功制备了无磁性的大块铁基非晶材料。

铁基非晶合金的Vickers硬度一般都在1200~1800 MPa,断裂强度甚至能达到3000 MPa,远远高于任何不锈钢合金。与316L不锈钢相比,铁基非晶合金还具有更好的MRI兼容性。图7^[205]是一系列Fe-Cr-Mo-P-C-B非晶合金的压缩应力应变曲线。可见,铁基非晶合金的屈服强度和断裂强度分别能达到2.9 GPa和3.5 GPa。最高应变能达到3.6%。Gu等^[205]报道,可以通过改变铁基非晶合金中的元素成分,进而改变合金的韧性。表9^{[185,205~209]}总结了不同铁基非晶合金的力学性能。

传统晶态316L不锈钢容易受到局部腐蚀而产生Ni的溶出,而铁基非晶合金不仅具有更高的点蚀电位而且具有更低的腐蚀电流密度,这使得其无论在Hank's模拟体液中还是人工唾液中都比晶态的316L不锈钢具有更低的离子溶出速率。Zohdi等^[210]研究了Fe55-xCr18Mo7B16C4Nbx (x=0、3、4,原子分数,%)非晶合金在Ringer's溶液中的电化学腐蚀行为,线性极化和电化学阻抗谱(EIS)测量表明,Fe51Cr18Mo7B16C4Nb4合金比316L不锈钢和Ti-6Al-4V合金具有更大的极化电阻,表明其抗腐蚀能力更好。

Wang等^[211]制备了Fe41Co7Cr15Mo14C15B6Y2、(Fe44Cr5Co5Mo13-Mn11C16B6)98Y2和 Fe48Cr15-Mo14C15B6Er2等铁基非晶合金,通过MTT和细胞形貌观察方法评价了材料对L929细胞以及NIH3T3细胞的细胞毒性。与合金浸提液培养4 d后,无论是L929细胞还是NIH3T3细胞,除了(Fe44Cr5Co5-Mo13Mn11C16B6)98Y2非晶合金组的细胞存活率略小于其它非晶合金组以及316L不锈钢组外,其它各组非晶合金浸提液中的细胞存活率均较高。OM下观察,所有非晶合金组浸提液中的细胞都形貌正常。Fang等^[212]报道,与316L不锈钢相比,含Mn的铁基非晶合金Fe44Cr10Mo12.5Mn11C15B6Y1.5的磁导率较低,能够降低植入材料对MRI、CT等影像检测的影响。

2.2 可降解的医用非晶合金研究

与晶态的可降解金属材料一样,在临床的应用中有时也希望非晶合金能随着植入部位组织功能的恢复而逐渐降解。目前已公开报道的可降解非晶合金有4大类：镁基非晶合金、钙基非晶合金、锶基非晶合金以及锌基非晶合金。表10^{[188,213~226]}总结了各类可降解非晶合金的力学性能。

2.2.1 镁基非晶合金与纯Mg以及镁合金相比,镁基非晶合金的强度较高,同时抗腐蚀能力也较好,目前越来越受到人们关注。镁基非晶合金主要包括Mg-TM-RE 以及Mg-Zn-Ca这2大类,其中TM是指过渡族金属元素,例如Cu、Ni和Ag等元素,RE是指稀土元素。由于Mg-TM-RE系列非晶中含有毒性较大的Ni元素以及具有潜在生物毒性的过渡金属元素,这些有毒离子的溶出限制了其在生物医用领域的应用。由于Mg、Ca和Zn元素都具有较好的生物相容性,Mg-Zn-Ca系列非晶就成了镁基非晶合金研究的重点。

2009年,Zberg等^[227]报道了MgZnCa非晶合金作为可降解医用材料的尝试。研究发现,Mg-Zn-Ca非晶中,Zn含量越高,合金的开路电位就越高,而且能更快达到平衡电位。而且在腐蚀的过程中,Zn含量较低的合金表面会形成由Ca、P组成的疏松腐蚀产物层。而在Zn含量较高的非晶合金表面形成了厚的致密的保护膜层,表明Zn含量的增加能够起到抗腐蚀的作用。在体动物实验表明,Mg60Zn35Ca5非晶合金植入后,植入物周围没有产生气泡,也没有观察到炎症反应。而传统的晶态WZ21合金植入后,在植入周围出现明显的H₂气泡,表明MgCaZn非晶合金具有良好的生物相容性。Gu等^[228]制备了Mg66Zn30Ca4 和Mg70Zn25Ca5非晶合金,断裂强度分别为(531.2±22.8) 和(565.8±23.2) MPa,而挤压态纯Mg的断裂强度只有(198.1±4.5) MPa,表明镁基非晶合金的强度要显著高于传统的晶态Mg及其合金。电化学测试结果表明,Zn含量较高的Mg66Zn30Ca4非晶合金具有更高的开路电位,而且其腐蚀电流密度只有Mg70Zn25Ca5非晶合金的1/3,比晶态的挤压态纯Mg整整低了一个数量级。浸泡测试也表明,高Zn含量非晶合金浸泡溶液的pH值变化较小。细胞实验结果也表明,高Zn含量非晶合金对L929细胞以及MG63细胞表现出更低的细胞毒性。而对于同样成分的非晶合金来说,挤压态合金浸提液中的细胞活性要明显高于铸态合金,这也表明MgZnCa非晶合金经过进一步的加工处理还能提高其生物相容性。Cao等^[229]制备了Mg65Zn30Ca5非晶合金,与纯Mg相比,该MgZnCa非晶合金的腐蚀电流密度只有前者的1/5。浸提液表征发现,纯Mg释放Mg²⁺的速度几乎是MgZnCa非晶的2倍。尽管MgZnCa非晶合金具有较低的腐蚀速率和较慢的离子释放速率,但是L929细胞在MgZnCa非晶合金浸提液中的存活率要低于纯Mg,这可能是因为MgZnCa非晶合金还溶出了Zn²⁺和Ca²⁺。

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图7 不同铁基非晶合金的压缩应力应变曲线^[205]

Fig.7 Uniaxial compressive true stress-strain curves of four Fe-Cr-Mo-P-C-B BMGs (a—Fe63Cr3Mo12-P10C7B5, b—Fe64Cr3Mo10P10C10B3, c—Fe63-Cr3Mo10P12C10B2, d—Fe71Mo5P12C10B2)^[205]

表9 不同铁基非晶合金的力学性能^{[185,205~209]}

Table 9 Summary of the mechanical properties of Fe-based metallic glasses^{[185,205~209]}

Alloy	Critical size mm	Ultimate strength MPa	Young's modulus GPa	Vickers hardness HV
Fe41Co7Cr15Mo14C15B6Y2^[206,207]	16	3500		1253
Fe63Mo14C15B6Er2^[208]	3	4000	204	1122
Fe55Cr8Mo14C15B6Er2^[208]	>4		209	1122
Fe48Cr15Mo14C15B6Er2^[208]	12	4200	213	1133
Fe49Cr15Mo14C(13+x)B(8-x)Er1(x=2, 4, 5, 6)^[209]	3~6	4040~4140	210~220
(Fe0.9Co0.1)58.5Cr6Mo14C(15+x)B(6-x)Er0.5(x=3, 4)^[209]	2~4	4070~4100	200
Fe70B20Si10^[185]		About 2500		714
FexCryMoz^[205] (x=63~71, y=0~3, z=5~12)	2.5~3	3150~3550	176~183	845~974

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表10 不同可降解非晶合金的力学性能^{[188,213~226]}

Table 10 Summary of the mechanical properties of the biodegrdable metallic glasses^{[188,213~226]}

BMG	Alloy	Critical size / mm	Ultimate strength / MPa	Young's modulus GPa	Vickers hardness / HV
Ca-based	Ca(57.5-x)Mg(15+x)Zn27.5 (x=0, 2.5, 5)^[213]	2.5~4.5	-	36~39	0.9~1.4
	Ca52.5Mg17.5Zn30^[213]	0.9		44	1.4
	Ca52.5Mg22.5Zn25^[213]	1.0		43	0.8
	Ca50Mg20Zn30^[213]	1.2		46	0.7
	Ca65Li9.96Mg8.54Zn16.5^[214]	5	530	23.4	1.35
	Ca48Zn30Mg14Yb8^[215]	2	600	31.9
	Ca20Mg20Zn20Sr20Yb20^[216]	4	370	19.4
Mg-based	Mg65Cu25Gd10^[188]		About 800		About 2.5
	Mg60Cu29Y10Si1^[217]	2.6		About 66	About 4
	Mg(80-x)Ca5Zn(15+x) (x=5~20)^[218]	1~4	700	47.6~48.2	2.16
	Mg(96-x)ZnxCa4 (x=25, 30)^[219]	2~5	830~930
	Mg67Zn28Ca5^[220]	0.1	817		2.16
	Mg69Zn27Ca4^[221]	1.5	About 550
	Mg66Zn30(Ca4-x)Srx (x=0, 0.5, 1, 1.5)^[222]	4~6	787~848	48.5~49.4	2.45~2.51
	Mg66Zn(30-x)Ca4Agx (x=0, 1, 3)^[222]	1~4	780		2.35
Zn-based	Zn38Ca32Mg12Yb18^[215]	2	About 640	About 36.6
Zn-based	Zn40Mg11Ca31Yb18^[224]	2	663
Sr-based	Sr40Mg20Zn15Yb20Cu5^[225]	3	408	20.6
	Sr60Mg18Zn22^[226]	3		19.7
	Sr60Li5Mg15Zn20^[226]	3		18.4

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2.2.2 钙基非晶合金钙基非晶合金的研究一直可以追溯到2004年,Senkov等^[230,231]制备了一系列的CaMgZn和CaMgZnCu非晶合金。CaMgZn合金的玻璃化转变温度为100~120 ℃,屈服强度在300~530 MPa之间,Young's模量范围为17~28 GPa,与人皮质骨相接近^[231,232]。Li等^[214]制备了一系列CaLiMgZn非晶合金,这类合金玻璃化转变温度非常低,根据合金成分的不同,分布在308~333 K之间。除此之外,CaLi系非晶合金还具有很多独特的性质,例如CaLi系非晶合金的密度很小(<2 g/cm³),具有很好的塑性变形能力,甚至能在近室温条件进行拉伸、压缩以及弯曲等变形操作。

与晶态钙基合金相比,尽管钙基非晶合金具有更好的抗腐蚀能力,然而对于临床应用来说,钙基非晶合金的腐蚀速率还是过快,如何对成分进行优化仍然是钙基非晶合金所面临的难题。Wang等^[233]报道,通过添加Yb能够降低YbZnMg非晶合金的Young's模量,而在CaZnMg非晶合金中添加Yb不仅能够提高非晶形成能力,还能够提升YbCaZnMg非晶合金抗腐蚀能力。Li等^[216]制备了含Yb的Ca20Mg20Zn20Sr20Yb20非晶合金,结果表明,与Ca65Mg15Zn20非晶合金相比,在加入Sr和Yb之后,材料的压缩强度提高到了(370.7±25.4) MPa,同时Young's模量降低到(19.4±3.4) GPa,与人的皮质骨Young's模量相近。浸泡实验结果表明,Ca20Mg20Zn20Sr20Yb2非晶合金在Hank's溶液中浸泡60 h后,其质量还能基本上维持恒定,而且浸泡溶液的pH值变化也不大。电化学测试结果表明,Ca20Mg20Zn20Sr20Yb2非晶合金具有更高的开路电位,其腐蚀电流密度约为9.16 μA/cm²,显著提高了CaMgZn非晶合金的抗腐蚀能力。

2.2.3 锶基非晶合金与Ca一样,纯Sr或者锶合金的化学性质极为活泼。直接使用Sr或者锶合金作为植入材料也是不现实的。2009年,Zhao等^[226]最先报道了一系列的锶基非晶合金,具有超低的玻璃化转变温度、低弹性模量以及较低温度条件下的塑性变形能力,而且通过改变非晶合金成分可以调控材料的腐蚀降解行为。Sr40Yb20Mg20Zn15Cu5非晶合金可以在去离子水中持续浸泡数天仍保持结构完整,而Sr60Mg18Zn22非晶合金在去离子水中不到1 min就完全降解。Li等^[225]制备了Sr40Mg20Zn15Yb20Cu5非晶合金,其压缩强度为(408.2±20.0) MPa,失重率为(0.1795±0.0146) mg/(cm²h)。浸泡溶液的pH值在浸泡10 h内大幅升高,然后基本维持恒定,在浸泡100 h后,溶液的pH值为9.23±0.26。析氢实验结果表明,在浸泡的前500 h内,整个合金的析氢量与浸泡时间成线性变化,当浸泡时间达到500 h后,析氢量基本保持稳定。经过计算,在整个浸泡周期内,Sr40Mg20Zn15Yb20Cu5非晶合金的平均析氢速率为0.04175 mL/(cm²h)。电化学实验结果表明,Sr40Mg20Zn15Yb20Cu5非晶合金在Hank's溶液中的腐蚀电流密度为22.786 μA/cm²。Li等还评价了Sr40Mg20Zn15Yb20Cu5非晶合金浸提液对MG63细胞的细胞毒性,随着浸提液浓度从5%上升到10%,浸提液中的细胞活性增加,而继续增加浸提液浓度到100%时,细胞活性持续降低。与细胞毒性结果类似,10%浓度浸提液中的细胞具有最高的ALP活性,表明具有很好的促进成骨能力。

2.2.4 锌基非晶合金 2010年,Jiao等^[224]成功制备了锌基非晶合金。随着合金中Zn含量的增加,非晶形成能力有所提升。锌基非晶合金的玻璃化转变温度很低,为393~396 K,较低的转变温度使得其在室温条件下就具有很好的塑性变形能力。对于Zn40Mg11Ca31Yb18非晶合金,其显微硬度为1.8 GPa,Young's模量约为28.8 GPa。压缩实验结果表明,Zn40Mg11Ca31Yb18非晶合金的抗压强度是660 MPa。在Hank's溶液中浸泡30 d后,合金的力学性能下降有限。

3 传统医用金属材料块体纳米晶化后带来的性能提升

纳米晶金属块体材料是指材料的晶粒尺寸在纳米量级范围的金属单质或者合金块体材料。纳米晶材料的特点是晶粒细小,缺陷密度较高,晶界体积分数较大。纳米晶块体金属材料具有强度高和良好塑性变形能力等传统金属材料无法比拟的优异性能。

3.1 Ti及钛合金

Nie等^[234]通过等径角挤压(ECAP)方法制备了纳米晶纯Ti。经过等径角挤压之后,纯Ti的晶粒尺寸从10~30 μm减小到250 nm,而且材料表面的粗糙度也由(119.70±18.93) nm降为(58.13±8.72) nm,但是接触角略有升高。拉伸实验结果表明,纯Ti的屈服强度由(559.5±41.7) MPa升高到(1190±14.1) MPa,延伸率由(16.0±1.4)%下降到(11.5±0.7)%。Nie等还用间接法评价了等径角挤压之后纯Ti对不同细胞(MG63细胞、L929细胞、ECV304细胞以及VSMC细胞)的细胞毒性。结果表明,细胞在ECAP-Ti浸提液中的存活率与纯Ti对照组相当。在体实验证明,ECAP-Ti植入比格犬之后,在术后不同的时间段内,ECAP-Ti植入组具有较高的骨矿物密度和新骨生成量。

Purcek等^[235]评价了不同医用级纯Ti经过ECAP之后对材料力学性能的影响。由于IV级纯Ti中杂质更多,与II级纯Ti相比,IV级纯Ti在经过ECAP之后具有更高的强度和韧性。IV级纯Ti的力学性能甚至能与Ti-6Al-4V合金接近,因而能够消除由于Al、V等元素溶出造成的不良反应。

Valiev等^[236]报道,经过ECAP处理之后Ti-6Al-4V合金的屈服强度和抗拉强度最少都能提高20%,同时合金的延伸率还能维持在12%。还有文献报道^[237~239],经过剧烈塑性变形之后的Ti-6Al-4V合金还具有超塑性。

Despang等^[240]通过球磨和放电等离子烧结(SPS)的方法制备了Ti/1.3HMDS (HMDS: hexamethyldisilane,六甲基二硅烷)复合物,其晶粒尺寸只有370 nm,研究表明,该复合材料比Ti-6Al-4V合金具有更高的耐磨能力、抗腐蚀能力和细胞相容性。Park等^[241]采用生物相容性较好的Nb和Zr元素制备了超细晶的Ti-13Nb-12Zr合金,研究表明,超细晶的Ti-13Nb-13Zr合金具有更高的屈服强度的同时还具有更低的弹性模量。

3.2 不锈钢

Huang等^[242]首先采用ECAP方法制备了纳米晶超低碳不锈钢。Hadzima等^[243]采用ECAP方法制备了具有纳米晶结构的无间隙原子钢(0.0026%C,0.096%Mn,0.045%Al,0.041%Ti,质量分数),尽管力学性能得到了提升,但是电化学实验结果表明,在中性NaCl溶液中,经过ECAP处理之后抗腐蚀能力并没有得到增强;在碱性NaCl溶液中,ECAP处理显著增强了材料的抗腐蚀能力。根据Misra等^[244]的研究结果,具有纳米晶或者超细晶结构的316L不锈钢具有更好的生物相容性。前成骨细胞在纳米晶316L表面黏附数量更多,MTT细胞毒性实验也表明,纳米晶316L不锈钢组中前成骨细胞和纤维细胞的存活率要更高^[245]。Venkatsurya等^[246]制备了超细晶的奥氏体不锈钢(Fe-0.017C-1.29Mn-17.3Cr-6.5Ni-0.15Mo-0.52Si-0.15N),MTT细胞毒性实验结果表明,前成骨细胞在晶界处有沟槽的不锈钢表面黏附的数量更多。

3.3 Fe及铁合金

Nie等^[129]系统研究了经过8道次ECAP挤压的纳米晶纯Fe体外腐蚀性能、细胞毒性以及血液相容性。电化学实验结果表明,纳米晶纯Fe具有更好的抗腐蚀能力,而且随着挤压道次的增加,纯Fe的抗腐蚀能力也逐渐增强。对于L929细胞而言,经过8道次的挤压后,纯Fe的细胞相容性有所提高,而随着挤压道次的增加,VSMC细胞的存活率逐渐降低,ECV304细胞存活率则逐渐升高。

Zohdi等^[247]制备了非晶态和纳米晶Fe55-xCr18Mo7B16C4Nbx (x=0、3%,原子分数)合金,电化学实验结果表明,与非晶态合金相比,纳米晶合金具有更低的自腐蚀电位以及更高的腐蚀电流密度,表明退火处理降低了铁基非晶的抗腐蚀能力。与316L不锈钢相比,纳米晶合金在0.9%NaCl+HCl的溶液中溶出的合金元素离子浓度更低,但是还是高于非晶态合金。无论是非晶态合金还是纳米晶合金,Nb的加入都能显著提高合金的抗腐蚀能力。

3.4 Mg及镁合金

Mg是hcp结构,与其它金属不同,不太容易通过ECAP制备出超细晶甚至是纳米晶的结构^[248]。然而可以在ECAP过程之前进行挤压处理,通过这样的两步方法来制备超细晶块体镁合金^[249]。研究表明,可以通过晶粒细化来提高镁合金的强度^[250]和抗腐蚀能力^[251,252]。

Gu等^[61]通过快速凝固制备了晶粒尺寸只有200~500 nm的Mg-3Ca合金,而且随着冷却速率的增加,晶粒尺寸会进一步减小。与铸态的Mg-3Ca合金相比,快速凝固制备的Mg-3Ca合金的腐蚀速率从21 mm/a降低到(0.36~1.43) mm/a,浸泡之后,合金表面也呈现均匀腐蚀形貌。Ge等^[253]通过两步ECAP方法制备了用于血管支架领域晶粒尺寸为500 nm的ZM21合金,经过ECAP处理之后,合金的屈服强度从180 MPa增加到了340 MPa,同时延伸率还能维持在11.5%。Mostaed等^[254]研究了ECAP对纯Mg以及ZK60合金力学性能以及腐蚀降解性能的影响。结果表明,经过ECAP处理之后ZK60合金的晶粒尺寸从10~15 μm减小到0.7 μm,而纯Mg的晶粒尺寸由250 μm减小到22 μm。纯Mg经过EACP处理之后,抗拉强度和延伸率均有所增加,而ZK60经过ECAP处理之后,屈服强度和抗拉强度都有所降低,但是合金的延伸率从15%左右增加到30%以上。

4 3D打印技术带给医用金属植入物的新发展空间

在制备3D打印的医用金属植入材料中,电子束熔化(electron beam melting, EBM)、激光选区熔化(selective laser melting, SLM)、金属激光熔融沉积(laser direct melting deposition, LDMD)等是比较常见的加工制备方法。

4.1 电子束熔化

EBM技术可以加工难溶的金属甚至是化学活性较高的金属。Ti-6Al-4V合金是EBM加工中最常见的金属^[255~257]。典型的EBM技术加工的Ti-6Al-4V部件如图8^[258]所示。

在EBM加工过程中,原材料的种类、颗粒形状以及尺寸分布对加工成品的质量、强度、表面光洁度都有较大的影响。为了保证加工的效率,一般选择粒径分布较窄的球形颗粒。有文献报道,选用非球形的颗粒能够降低在加工过程中原料向四周铺展的现象^[259]。

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图8 电子束熔融方法制备的多孔钛合金材料^[258]

Fig.8 Structures fabricated via electron beam melting^[258]
(a) cubes with 40% relative density (60% porous)
(b) cubes with relative densities of 8.0%, 5.0% and 3.8%
(c) bending specimens with 8 mm and 6 mm cell sizes (7.3% and 11.9% relative density)
(d) hip stems with mesh configuration, hole configuration, and solid configuration

粒径的分布是影响成品的强度和表面光洁度的关键参数。Karlsson等^[256]研究发现,当Ti-6Al-4V颗粒粒径较小时,制备的成品表面光洁度较高。Tang等^[260]研究了Ti-6Al-4V颗粒重复使用次数对EBM加工的影响。结果发现,经过多次的使用后,Ti-6Al-4V颗粒粒径分布变窄,颗粒形状发生改变,表面不再光滑,而且随着颗粒重复使用次数的增多,成品的屈服强度和抗拉强度都有所增加。

由于在EBM加工过程中,在加工的方向上存在较大的温度梯度,所以大部分EBM方法制备的Ti-6Al-4V合金都呈现柱状晶粒的显微结构,而且晶粒的生长方向与加工的方向相同。成形之后的Ti-6Al-4V合金包含α相、β相以及α'马氏体相。Safdar等^[261]在柱状的β初生相中观察到了Widmanstätten (α+β)相。Facchini等^[262]发现,EBM制备的Ti-6Al-4V合金主要由α相组成,只有少量的β相分布在α相中。Christensen等^[263]比较了铸态的Ti-6Al-4V合金与EBM制备的Ti-6Al-4V合金显微结构的差异,铸态合金主要包括粗大的针状α+β相以及在晶界分布的β相,而EBM制备的Ti-6Al-4V合金晶粒尺寸明显变小。由于固化过程中冷却速率较高,在Ti-6Al-4V合金中还有片状的α'马氏体相存在,这在一定程度上会提高3D打印成品的强度和硬度,但是同时,成品的延伸率会有所降低。不同方法制备的钛合金力学性能如表11^{[260,264~266]}所示。

4.2 激光选区熔化

SLM技术最初的目的是来开发力学性能可与块体材料相比拟的完全致密结构的器件。然而,在没有压力的作用下,单靠重力作用、毛细作用力以及激光加热产生的热效应来制备完全致密的结构并不容易^[267]。在具体的加工过程中,需要对一些其它的参数,如激光功率、扫描速率、层厚等参数进行合理的设置以减少成品中孔洞的形成^[268]。

钛基材料是SLM技术中应用最为广泛的金属材料。目前已经有大量关于SLM制备的Ti-6Al-4V部件致密度、显微结构以及力学性能的报道^{[265,269,270]}。除了Ti-6Al-4V合金之外,也有采用SLM方法制备α+β型钛合金Ti-6Al-7Nb^[271,272],β型钛合金Ti-24Nb-4Zr-8Sn、Ti-21Nb-17Zr合金和CP-Ti (商业纯Ti)的报道^[273,274]。

Attar等^[275]研究发现,当激光能量密度为120 J/mm³时,CP-Ti的致密度能达到99.5%,但是继续增加激光能量不仅不能增加CP-Ti的致密度反而会使CP-Ti密度降低。激光的扫描速率对CP-Ti的显微结构也有较大的影响。Gu等^[276]研究发现,当扫描速率从100 mm/s增加到200 mm/s时,CP-Ti中的片状α相变为针状的α'马氏体相,而且随着扫描速率进一步增大,马氏体相的含量越来越多。

表12^{[264,274,275,277~283]}总结了不同的方法制备的CP-Ti的力学性能。可以看到,SLM技术制备的CP-Ti在屈服强度以及硬度等方面都要优于传统方法制备的CP-Ti,同时还保持着较高的延伸率。而且SLM制备的CP-Ti的压缩强度(1136 MPa)^[275]比经过ECAP处理的超细晶纯Ti的压缩强度(900 MPa)^[284]还要高。SLM制备的CP-Ti硬度也要显著高于铸态铸件^[285],与冷轧的纯Ti硬度相当^[286]。这也表明,SLM过程中较高的冷却速率导致的晶粒细化以及α'马氏体相的生成显著地提高了成品的力学性能。晶粒的细化、硬度的提升以及力学性能的增强也在一定程度上提高了SLM器件的抗磨损能力,在医用植入器械领域,能够有效降低因磨损而导致的骨溶解和假体松动现象。

表11 不同方法制备的钛合金力学性能总结^{[260,264~266]}

Table 11 Room temperature tensile properties of Ti-6Al-4V fabricated by different methods^{[260,264~266]}

Method	Material	Yield strength MPa	Ultimate strength MPa	Elongation %	Reduction of area %
EBM^[260]	Ti-6Al-4V ELI	834	920	16	54
EBM^[260]	Ti-6Al-4V	938~948	2016~2034	14.8~16.2	39~46
SLM^[264]	Ti-6Al-4V ELI	1110	1267	7.28
SLM^[265]	Ti-6Al-4V	990	1096	8.1
Forging^[266]	Ti-6Al-4V ELI	795	860	>10	>25
Forging^[266]	Ti -6Al-4V	860	930	>10	>25

Note: EBM—electron beam melting, SLM—selective laser melting

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表12 激光选区熔化(SLM)技术与传统方法制备的钛合金力学性能和硬度对比^{[264,274,275,277~283]}

Table 12 Comparison of Vickers hardness and tensile mechanical properties of different types of titanium alloys processed by SLM and traditional methods^{[264,274,275,277~283]}

Material	Processing	Hardness HV	Young's modulus GPa	Yield strength MPa	Ultimate strength MPa	Elongation %
CP-Ti^[275]	SLM	261±13	106±3	555	757	19.5
CP-Ti^[277]	SLM			500	650	17
CP-Ti^[278]	Sheet forming			280	345	20
CP-Ti^[279]	Full annealed			432	561	14.7
Ti-6Al-4V^[264]	SLM	409	109	1110	1267	7.28
Ti-6Al-4V^[280,281]	Casting/superplastic forming	346	110	847	976	5.1
Ti-24Nb-4Zr-8Sn^[274]	SLM	220±6	53±1	563±38	665±18	13.8±4.1
Ti-24Nb-4Zr-8Sn^[282]	Hot rolling		46	700	830	15
Ti-24Nb-4Zr-Sn^[283]	Hot forging		55	570	755	13

Note: CP-Ti: commercial pure Ti

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作为最典型的α+β型钛合金,Ti-6Al-4V合金在SLM中也有着广泛的应用。Thijs等^[269]报道,与典型的α+β显微结构不同,SLM制备的Ti-6Al-4V部件主要由针状的α'马氏体相以及部分β相组成。这主要是因为SLM制备过程中的冷却速率(10³~10⁸ K/s)要显著大于马氏体相转变的临界冷却速率(410 K/s),而在激光加热形成的小熔池中,沿着加工方向上较大的温度梯度(10⁴~10⁵ K/cm)也促进了柱状β相的形成。由于马氏体相的生成,SLM制备的Ti-6Al-4V部件硬度能达到409 HV,显著高于超塑性成形制备的Ti-6Al-4V合金(345 HV)^[280]。为了改善Ti-6Al-4V合金中V元素的生物毒性,可以选择Nb来替换V。与Ti-6AL-4V合金相比,Ti-6Al-7Nb合金具有更好的抗腐蚀能力和生物相容性。SLM制备的Ti-6Al-7Nb部件的显微结构与Ti-6Al-4V合金类似,主要由片状的α'马氏体相组成。Chlebus等^[272]报道,由于加工参数的不同,SLM制备的Ti-6Al-4V合金硬度在357~464 HV之间。加工参数不同导致的残余应力、致密度的变化也会导致强度的不同。当激光功率为100 W,层厚为50 μm,扫描速率为0.15 m/s,扫描间隔100 μm时,Ti-6Al-7Nb合金具有最高的致密度(大于99.95%),同时材料的屈服强度和抗拉强度分别能达到1440 MPa和1515 MPa。

不含毒性元素以及致敏元素的β型钛合金也被用于SLM^[274,287]。Zhang等^[274]报道,当激光功率为200 W,扫描速率在300~600 mm/s之间时,Ti-24Nb-4Zr-8Sn合金的致密度能达到99.0%以上,硬度为220 HV。从表12中可以看到,SLM制备的Ti-24Nb-4Zr-8Sn合金Young's模量和延伸率与传统的热轧和热锻工艺制备的Ti-24Nb-4Zr-8Sn合金比较接近。然而通过SLM制备的材料的屈服强度和抗拉强度均要低于传统热轧和热锻制备的材料。Zhang等^[274]认为,SLM制备的材料具有各向异性,而沿着加工方向上材料的强度最低,所以SLM制备的材料强度要弱于传统方法制备的材料。

4.3 金属激光熔融沉积

LDMD技术是以激光束作为热源,通过自动传送装置,将金属粉末原料同步、精确地送入到已经成形的材料表面上由于激光加热所形成的原料熔池中。随着激光不断的扫描,加入到熔池中的粉末也不断熔化然后凝固,最终形成特定几何形状的金属器件^[288~290]。目前已经有关于α型和β型钛合金LDMD制备的报道^[291,292]。

在LDMD加工过程中,激光对已经成型材料部分的热效应会对材料最终的显微结构有着较大的影响。沿着加工方向上存在着较大的温度梯度,同时较快的凝固速率使得LDMD钛合金中主要由较大的柱状β相构成^[290,292]。Kelly等^[293]研究发现,在LDMD加工过程中,Ti-6Al-4V合金表层形成的熔池会对已经加工好的部分产生再加热作用,使得最后两层材料变成只有β相结构,而倒数第三层变成α+β结构。Liu等^[292]研究了LDMD制备的β型Ti-5Al-5Mo-5V-1Cr-1Fe合金显微结构。在最外层中,宽度为100~300 μm,长度为0.5~1 mm的柱状晶粒分布在底部,而在表层中则分布着直径在50~100 μm的等轴晶。在倒数第二层中也包含了柱状晶和等轴晶,但是晶粒尺寸明显要比最外层大。Ravi等^[294]研究发现,通过将连续的激光光源改变成脉冲光源之后,Ti-6Al-4V材料中沿着加工方向上的柱状晶粒变成了等轴晶。

与传统的锻造β型Ti-6.5Al-3.5Mo-1.5Zr-0.3Si合金相比^[295],Zhu等^[296]采用LDMD制备的Ti-6.5Al-3.5Mo-1.5Zr-0.3Si合金具有更高的屈服强度和抗拉强度,但是延伸率却有所降低。这是因为在LDMD过程中形成的超细晶结构以及更多的α/β界面阻止了位错的滑移,从而提升了材料的强度。Liu等^[297]研究了LDMD制备的Ti-6.5Al-3.5Mo-1.5Zr-0.3Si合金在平行和垂直加工方向上的力学性能。其力学性能如表13^[292,297]所示。可以看到,在垂直于加工方向上,材料的屈服强度和抗拉强度都要高于平行方向;但是在垂直于加工方向上,材料的延伸率要显著低于平行方向,只有后者的一半不到。需要指出的是,沿着加工方向上,不同层之间材料的硬度变化不大。Liu等^[292]制备了近β型Ti-5Al-5Mo-5V-1Cr-1Fe合金,由于大量的板条状α相起到了弥散强化的作用,材料的抗拉强度能达到1178 MPa,但是晶界处大量连续的α相在拉伸的过程中作为裂纹源,使合金的韧性大幅降低,导致其延伸率只有5%。

表13 激光熔融沉积(LDMD)制备的钛合金的力学性能^[292,297]

Table 13 Tensile properties of laser direct melting deposition (LDMD) Ti alloy^[292,297]

Material	Yield strength MPa	Ultimate strength MPa	Elongation%	Reduction of area%
Ti-5Al-5Mo-5V-1Cr-1Fe^[292]		1178±20	5±0.5	9.8±1.7
Ti-6.5Al-3.5Mo-1.5Zr-0.3Si(vertical to the deposition direction)^[297]	920	1025	8.2	17
Ti-6.5Al-3.5Mo-1.5Zr-0.3Si(along the deposition direction)^[297]	840	925	18.8	26

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综上,增材制造(AM)技术作为近年来快速发展的新兴加工制备技术,与传统的加工技术相比,它能够根据CT或者MRI等影像学检测结果,通过计算机辅助设计(CAD)的方式,完成个性化制造的需求。特别是对于颌面外科,增材制造技术还能够完成多种复杂结构的假体的制备,尽可能恢复患者骨骼的外观和功能。对于骨损伤、骨骼畸形和骨科手术后的患者,通过增材制造技术还能够制备出易于患者穿戴,与身体紧密贴合的支具。在患者功能恢复的不同阶段,可以选择不同的材料来适应不同阶段对支具的性能要求。在脊柱外科的一些复杂手术中,还能够通过增材制造技术对患处建模重构,进行体外的手术模拟,提高成功率。与传统加工方法相比,尽管AM技术具有较大的优势,但是在现阶段还存在着加工材料有限、模型准备时间较长等局限性。此外,AM技术价格较高。新的粉体材料的研发,仿生结构的设计与优化,提高制备精度以及对增材制造结构进行后处理以提高生物相容性将是未来增材制造发展的方向。

5 总结和展望

5.1 处于变革中的医用金属材料的力学性能提升

图9^{[13,20,24~29,37,41,49,62,64,170~176,181~191,195,196,206~209,212~221,214~216]}总结了一些新型医用金属材料的力学性能。通过对合金元素种类和含量的优化,加上后续的冷热加工处理,能够有效提高合金的力学性能。

5.1.1高强高韧镁合金镁合金的hcp结构导致其滑移系较少,韧性较差。传统的观点认为,镁合金内部的{1011}-{1012}双孪晶(double twin, DTW)结构与形变过程中孔洞以及裂纹的形成有关,因而为了提高镁合金的韧性和强度,人们在设计镁合金的过程中往往通过合金化或者晶粒细化的方式尽量降低或者抑制压缩孪晶(compression twining, CTW)以及双孪晶的形成。然而,在变形过程中,集中在DTW边界处应力的弛豫受到限制才会导致孔洞以及裂纹的形成。如果在塑性变形过程中有更多的塑性变形模式就能够降低应力的集中,从而阻止在DTW边界处缺陷的形成,提高镁合金的韧性。Lentz等^[298]研究了不同晶粒尺寸(粗晶(CG)：23 μm,细晶(FG)：5 μm)的挤压态Mg-4%Li (质量分数)合金的压缩性能。研究发现,当达到6%应变时,在晶粒内部有拉伸孪晶(tension twinning, TTW)的形成,而且在CG合金中TTW含量要高,但是TTW含量没有显著的差异;当应变增加到12%时,CTW以及DTW都开始大量形成,而且CTW开始转变成DTW;当应变增加到24%时,CG合金中主要是DTW,而CTW含量较少,表明在此应变条件下,CTW向DTW转变。而在FG合金中,即使是应变增加到24%,CTW和DTW的含量均较少。在Mg-Li合金中,持续增加应变会形成3D结构的DTW亚晶粒网状结构。在DTW形成之后,Mg-Li合金仍然有15%~20%的应变,这也证明了DTW并不会立即导致材料的断裂。当Mg-4%Li合金应变大于12%时,晶粒由于DTW网状结构的形成被分成不同的亚晶粒,这些DTW的边界阻碍了位错滑移,从而通过晶粒细化机制提高了合金的强度。这也为今后制备高强高韧镁合金提供了新的思路。

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图9 各种新型医用金属材料的力学性能总结^{[13,20,24~29,37,41,49,62,64,170~176,181~191,195,196,206~209,212~221,214~216]}

Fig.9 Illustration of the mechanical properties of the metallic materials for biomedical applications^{[13,20,24~29,37,41,49,62,64,170~176,181~191,195,196,206~209,212~221,214~216]}
(a) Mg and Mg-based alloys
(b) Zn and Zn-based alloys
(c) Fe and Fe-based alloys
(d) BMGs

5.1.2 自调整弹性模量钛合金钛合金植入材料在脊椎侧凸、脊椎前移以及脊椎骨折等临床应用领域有较多的应用。在这些临床场合,外科医生希望植入物具有较高的弹性模量和较小的回弹性,便于在手术过程中对植入物进行操作。而从患者的角度而言,又希望植入材料具有与脊椎相近的弹性模量以减少植入之后的应力屏蔽效应。因而,弹性模量可变的钛合金植入物在脊椎外科治疗与固定中具有重要意义。Nakai等^[299]开发了一种亚稳态的β型钛合金(Ti-12Cr)。当合金发生形变时,会产生ω相这一非平衡相,而ω相的出现能极大提高β型钛合金的Young's模量,同时ω相的出现还能够提高合金的强度。这样能够使发生变形的部位具有较高的弹性模量,最大程度降低植入材料因植入过程中变形后的回弹,而其它未变形部分继续保持较低的弹性模量与周围骨组织匹配。Zhao等^[300]研究了不同Cr含量的Ti-Cr合金也发现,Ti-12Cr合金在固溶处理之后弹性模量只有68 GPa,而经过冷轧处理之后,弹性模量升高到85 MPa。同时Ti-12Cr合金还具有较高的细胞相容性,他们认为Ti-12Cr合金是比较理想的脊椎固定植入材料。Zhao等^[301]制备了一系列可以手术移除的Ti-30Zr-(Cr, Mo)合金,发现在经过冷轧之后,Ti-30Zr-5Cr合金和Ti-30Zr-3Cr-3Mo合金的弹性模量显著增加。具有自调整弹性模量特性的其它钛合金还包括Ti-Mo合金^[302]、Ti-Nb-Ta-Zr-Cr合金^[303]。

5.2 处于变革中的医用金属材料的功能化、复合化以及智能化

5.2.1功能化 (1) 抗菌功能化。经过多年的发展,代表性的抗菌金属材料包括含Cu不锈钢^[304]、Ti-Ni-Ag^[305]合金、Ti-Cu合金^[306]和Mg-Ag合金^[307]等。需要指出的是,Ag⁺和Cu²⁺在具有抗菌作用的同时,其大量的释放也会产生较高的细胞毒性。因而,抗菌材料中需要对Ag⁺和Cu²⁺等离子的释放进行一定的调控。

Chai等^[308]和Ren等^[309]制备了含4.5%Cu (质量分数)的317L不锈钢。Chai等^[308]报道,当317L-Cu与金黄色葡萄球菌以及大肠杆菌培养24 h就能显著抑制细菌在表面的生长,培养48 h后,在材料的表面很难观察到细菌。Cu的加入显著抑制了细菌的存活以及细菌生物膜的形成。在体实验也证实,在317L-Cu植入物周围只有轻微的炎症反应,并没有发生严重的感染。体外的生物相容性研究也表明,317L-Cu合金还能够促进细胞生长和增殖。Ren等^[309]也报道,在317L-Cu螺钉植入兔子2周后,没有观察到骨组织的感染现象。

Li等^[310]研究发现部分Mg-Cu二元合金具有抗菌功能,随着合金中Cu含量从0.05% (质量分数)增加到0.25%,Mg-Cu合金对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑制作用均持续增强。同时Mg-0.1Cu以及Mg-0.25Cu合金能够显著抑制细菌生物膜的形成。动物在体实验表明,在单独注射MRSA四周之后,影像学检测发现实验兔子出现骨髓炎并伴随着骨质溶解。在注射MRSA同时植入Ti棒的实验兔子也发现明显的炎症反应和骨的破坏。而在植入Mg-0.25Cu合金的实验兔子体内发现,Mg-0.25Cu合金部分降解,骨膜反应较轻,同时植入部位的骨已经开始愈合。在整个植入过程中,植入Mg-0.25Cu合金的兔子心脏、肝脏、脾脏、肾脏以及肺中的Cu²⁺和Mg²⁺浓度与空白对照组均没有明显的差异,表明Mg-0.25Cu合金的降解不会导致Cu在体内的聚集。Lock等^[311]也报道了Mg-Y合金在人造尿液中具有抗菌作用,能够有效抑制大肠杆菌的增殖,认为Mg-Y合金降解产生的OH^-和Mg²⁺起到了抗菌的作用。Qin等^[312]通过体外和动物在体实验证明了Mg-Nd-Zn-Zr合金能够抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌以及表皮葡萄球菌的增殖,认为Mg-Nd-Zn-Zr合金在降解过程中产生的Zn²⁺、Zr²⁺以及OH^-起到了抑菌的作用。He等^[313]研究了一系列的Mg-Ca-Sr-Zn四元合金的抗菌性能。研究发现,Mg-Ca-Sr-Zn合金的抗菌能力与合金中Zn含量成正比,当Zn含量为6% (质量分数)时,合金具有最强的抗菌能力,认为Zn²⁺在抗菌过程中起到了主导作用。

(2) 促进成骨化。作为比较有潜力的可降解骨科植入材料,Mg及其合金在促进成骨方面也有一定的作用。Wu等^[314]报道,Mg²⁺浓度即使达到26.67 mmol/L也会促进成骨细胞的增殖和分化,但是当Mg²⁺浓度高于14.36 mmol/L时,会显著抑制破骨细胞的增殖和分化,这表明Mg²⁺在骨组织愈合的过程中能起到抑制破骨促进成骨的作用。Li等^[20]研究了Mg-1Ca合金在体成骨活性。在植入2个月之后,在植入物周围发现大量无规排列的新生骨细胞,而在植入3个月之后,这些新生骨细胞一排排的规则排列,同时可以看到大量新生骨生成。Mg-6Zn合金在植入兔股骨14周之后,在残留的Mg-6Zn植入物与周围骨组织之间可以明显观察到的新骨生成,而且由于Mg-6Zn降解产生的孔洞也开始被新生骨所填充,而且降解所产生的Zn²⁺对实验动物来说也是耐受的^[26]。Sr也具有很好的促成骨作用。Mg-2Sr合金在植入4周之后,实验大鼠骨矿物密度和骨矿物含量有明显升高。组织学分析表明,在骨干周围有大量新生骨聚集。同时,Mg-2Sr降解产生的Sr²⁺也大量在新生骨部分聚集,表明Sr在促进新骨生成中起到了重要作用^[37]。Zhang等^[315]通过一系列实验证实,纯Mg植入之后降解产生的Mg²⁺通过调节骨膜内降钙素基因相关多肽-a (calcitonin gene-related peptide, CGRP)以及股骨周围皮质和同侧背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)促进了新骨的生成。

(3) 抗血管再狭窄化。Ren等^[316]制备了含有4.5%Cu (质量分数)的316L-Cu不锈钢。随着316L-Cu不锈钢发生微量腐蚀,Cu的日均释放量约为7.6 μg/L,这远小于人体每日推荐量(2~3 mg)。Cu²⁺的持续释放不仅能够抑制血管平滑肌细胞的生长,还能促进血管内皮细胞的生长。血液相容性实验结果表明,316L-Cu不锈钢具有较低的动态凝血时间,同时材料表面黏附和聚集的血小板数量也比较少。Ren等^[316]报道,与传统316L不锈钢相比,316L-Cu不锈钢显著抑制了血管平滑肌细胞的迁徙,却促进了血管内皮细胞的黏附,这也表明含Cu不锈钢在血管支架领域能够降低支架置入后的再狭窄率。

(4) 抗肿瘤。在骨肿瘤的治疗中,完成肿瘤切除之后,一般需要对切除部位的骨组织功能进行重建。因而开发具有抑制肿瘤作用的骨科修复植入材料具有重要意义。Zhang等^[317]研究了纯Mg (P-Mg)以及MAO处理之后的纯Mg (MAO-Mg)对人骨肉瘤细胞(U2OS)的抑制作用。研究发现,与纯Ti对照组相比,P-Mg和MAO-Mg都能抑制U2OS细胞的增殖和生长,而且,U2OS细胞对Mg²⁺浓度不敏感,Mg的抗肿瘤作用主要来源于其降解产生的碱性环境。Wang等^[318]也报道了类似的结论,当Mg²⁺浓度在1~50 mmol/L之间时,对MG63细胞以及KB细胞(人口腔上皮癌细胞)没有明显的细胞毒性。Wu等^[319]在体外评价了一系列的Mg-Ca-Sr-Zn合金在体外的抗肿瘤性能。研究发现,Mg-1Ca-0.5Sr-6Zn合金能够显著抑制U2OS细胞的增殖与迁移。同时Mg-Ca-Sr-Zn合金降解过程中释放出的Zn²⁺还能通过线粒体通路促进U2OS细胞的凋亡。Chen等^[320]研究发现,P-Mg以及经过阳极氧化和后续热处理的纯Mg (AO-HT-Mg)都能抑制鼠乳腺癌细胞MRMT-1在体外的增殖。皮下植入实验也表明,与空白对照相比,P-Mg以及AO-HT-Mg都能抑制小鼠乳腺癌细胞(4T1/Luc)的生长,但是P-Mg的抑制作用要更强。Ma等^[321]研究了碱处理纯Mg (A-Mg)以及碱热处理纯Mg (AH-Mg)降解产生的H₂对MG63细胞中氧自由基的清除作用。结果表明,A-Mg具有更快的腐蚀速率,其较高的H₂释放量也使其有更高的自由基清除率。这也说明在骨科肿瘤应用中,Mg及其合金植入物能够有效地清除肿瘤细胞中的自由基,具有潜在的抗肿瘤特性。

(5) 形状记忆功能。具有形状记忆和超弹性功能的TiNi合金已经在临床中得到了应用。Ogawa等^[322]最近报道了具有形状记忆效应的Mg-20.5%Sc (原子分数)合金。经过热处理之后,Mg-Sc合金中大部分为bcc结构的β相,只含有少量hcp结构的α相。而对合金进行重度冷轧之后,β相发生了马氏体转变,TEM下还能观察到层状的马氏体相。Mg-20.5%Sc合金从25 ℃冷却到-272.6 ℃,以及从-272.6 ℃升温到25 ℃的过程中,合金的电阻系数均未发现实质性的变化,表明在冷却和加热的过程中没有发生热致马氏体相变。在20、-50、-100和-150 ℃下进行拉伸测试发现,当温度为-150 ℃时,施加8%的应变之后卸载时,Mg-Sc合金能回复6%左右的形变,而其它温度下施加应变再卸载之后不会发生回复,也没有发生超弹性现象。Mg-20.5%Sc合金只有在较低的温度(-150 ℃)下才会发生超弹性形变,属于低温记忆合金。Ogawa等^[322]还发现,通过降低合金中Sc的含量还能提高Mg-Sc合金的马氏体转变温度。例如,Mg-18.3%Sc (原子分数)合金在-30 ℃到室温之间就能发生马氏体转变。这提示人们可以开发体温条件下能够具有形状记忆功能的镁基可降解金属。

5.2.2复合化传统的单一种类生物医用材料某些方面能很好地满足生物医用,但在另外一些方面却达不到标准,甚至会产生反作用,不能满足临床应用。利用不同性质的材料复合而成的生物医用复合材料,属于多相材料范畴,不仅兼具组分材料的性质,而且可得到单组分材料不具备的新特性。常见的用于骨科固定修复领域的复合材料包括胶原/HA、PLA/HA、PLGA/β-TCP等^[323,324]。对于新型医用金属材料,例如镁合金在降解过程中释放OH^-导致植入物周围局部碱性化,而高分子如PLA、PLGA等在降解过程中会产生酸性环境,导致植入物部位产生无菌性炎症。通过镁合金和高分子的复合,能够在一定程度上缓解由于植入物降解对周围组织环境的影响。Wu等^[325]研究表明,在PLGA中添加AZ31镁合金丝之后能够显著增强PLGA的强度,而且镁合金丝的添加能够促进细胞在材料表面的黏附和铺展。Li等^[326]采用层叠热压的方法制备了AZ31镁合金丝与PLA的复合材料,发现随着复合材料中镁合金丝体积从5%增加到40%,材料的拉伸强度、弯曲强度以及抗冲击强度都不断增高,但是材料的剪切强度在镁合金丝含量为29%时达到最高。通过对AZ31镁合金丝进行MAO处理,不仅能够提高镁合金丝与PLA之间的结合力,还能够降低材料的腐蚀速率。在37 ℃下浸泡56 d后,复合材料的弯曲强度仍能保持74%,而在50 ℃下浸泡21 d之后,复合材料的弯曲强度也能保持65%。在复合材料中,作为增强相的镁合金材料形状以及尺寸对复合材料的降解性能也有较大影响,Cifuentes等^[327]研究发现,与不规则的Mg增强颗粒相比,球形的Mg颗粒增强相制备的Mg/PLA复合材料具有更低的腐蚀速率。这也为今后调控Mg/聚合物复合材料的降解速率提供了新的思路。

5.2.3智能化长久以来,人们一直都希望能开发出智能的金属植入器械来对人体的各种疾病信号进行原位的监测,这样在出现病症之前就可以进行治疗。Lang等^[328]制备了具有三维多孔结构的Au/Co₃O₄电极,通过这个电极可以检测溶液中葡萄糖浓度,而且这个电极还具有极高的灵敏度和极短的响应时间等优点。Hwang等^[329]开发了一种集成有传感器、驱动器、电源以及无线控制系统的电子装置。该装置采用MgO、SiO₂、丝素蛋白和Mg制成,均为体内可降解材料。这个装置可以通过加热来杀菌,而且在功能完成后可以自行降解,不在体内遗留。Lahann等^[330]设计并制备了一种可以通过电势改变亲疏水性能的表面,这为制备具有界面响应的生物传感器或者医疗设备提供了有效的涂层技术和方法。Santini等^[331]制备了一种可以通过施加电势来进行可控释放的微芯片,这些可控芯片可以被广泛用在药物的缓释控制系统上。

未来的智能医用器械将会结合人工植入材料和生物传感器去完成受损组织的修复以及检测特定刺激下人体的反应。一些可降解的植入器械可以通过无线通信方式将植入物周围的生理参数传输出来,避免需要二次手术取出植入体内的传感器来获取数据。在颅压检测、心脏电生理以及血糖检测中都需要可降解的无线传感器。在无线传感器中谐振器是提供能源、传输数据的最关键部件。Boutry等^[332]制备了2类RLC谐振器：第一类是由金属Mg、Fe、镁合金以及铁合金为材料;另一类是以PLLA-PPy以及PCL-PPy等聚合物作为材料。这类谐振腔具有较好的灵敏度,即使隔着6 mm厚度的肌肉或者脂肪组织也能准确检测到共振信号。作为代表性的可降解金属材料,Mg和Fe还具有良好的导电性能,这也使得其在制备可降解RLC谐振器方面具有极好的潜能。对于高分子谐振器而言,较轻的质量、良好的加工性能以及与MRI、CT检测的兼容性也得到了广泛的关注。Boutry等^[333]制备了一种用Mg和Fe作为电极,用于心血管检测的传感器阵列。这个传感器在低压条件下(p<2 kPa)灵敏度为(0.76±0.14) kPa^-1,而在高压条件下(2 kPa <p<10 kPa)检测灵敏度为(0.11±0.07) kPa^-1。通过测量压力大小,该传感器阵列还能够测量微小物体的质量。即使在不同的弯曲条件下,这个阵列对压力的反应仍然稳定。当传感器浸泡在37 ℃的PBS溶液中7周后,大约有15%的质量降解。临床上,这个传感器阵列还能用来检测脉搏波流速^[333]。Luo等^[334]采用微加工技术制备了无线射频压力传感器,他们采用Zn/Fe双层膜来作为导体材料,PLLA被用作为电介质,而PCL被用来作为整个装置的结构材料。体外的浸泡实验表明,在浸泡初期的72 h内,Zn/Fe双层膜腐蚀较为严重;在浸泡84~180 h内,整个双层膜降解为小碎片;在浸泡200 h之后,Zn被完全降解,只留下Fe的氧化物;在浸泡的27~107 h内,整个压力传感器的谐振频率、Q值(品质因子)以及灵敏度都基本保持稳定,这一段时间可以被认为是可靠工作区间^[334]。

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图10 集成有诊断、治疗功能的新型血管支架^[335]

Fig.10 Novelcardiovascular stents intergrated with diagnose and therapy functions^[335]

Son等^[335]采用ZM21合金(Mg-2Zn-1Mn)制备了可降解血管支架。随后他们在支架上集成了清除ROS自由基的CeO₂纳米颗粒、用于光热治疗的纳米金棒、用于治疗再狭窄的雷帕霉素、流速/温度传感器、用于数据存储的RRAM阵列,如图10^[335]所示。在体动物实验表明,支架上不可降解纳米颗粒的释放不会对血液中蛋白产生影响,最后这些纳米颗粒主要都积聚在脾脏、肝脏以及淋巴结中。在手术植入的过程中,支架的弹性和伏安特性都未受到影响。通过测量电阻的变化可以检测血流的速度。检测到的血流速率数据则通过无线数据存储装置传输到体外的接受装置。当无线频率在900 MHz时,接收端天线与支架端数据发射天线相隔1 cm,传输的效率分别是-20.16 dB (体外)和-21.80 dB (体内)。而当距离变为5 cm时,传输效率变为-29.86 dB。CeO₂纳米颗粒能够清除血管内的ROS,并且抑制了炎症反应和巨噬细胞的迁徙。对于纳米金棒,29 mW的近红外激光会导致HUVECs细胞的死亡,将功率增加到40 mW时,金棒周围的细胞也开始死亡。

The authors have declared that no competing interests exist.

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