张小农
, 左敏超
ZHANG Xiaonong, ZUO Minchao
中图分类号: TB31
文章编号: 0412-1961(2017)10-1215-12
通讯作者:
收稿日期: 2017-06-30
网络出版日期: 2017-10-11
版权声明: 2017 《金属学报》编辑部 《金属学报》编辑部
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作者简介:
作者简介 张小农,男,1969年生,副教授,博士
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摘要
心血管疾病是危害国人身体健康的第一大疾病,介入治疗已成为患者的重要选择,植入血管支架被认为是目前最便捷有效的技术。本文在简单介绍经皮冠脉介入治疗的发展历程的基础上,综合比较了美国雅培公司研发的生物可吸收高分子支架以及德国百多力公司研发的生物可降解镁合金支架的一系列随机临床实验数据,总结了可降解吸收支架目前存在的缺陷并分析了其未来的发展趋势。
关键词：
Abstract
Cardiovascular disease has become the first major disease that is harmful to people's health, vascular stents and other percutaneous coronary interventions are considered the most important and effective treatment technology of cardiovascular disease. In this review, the development about percutaneous coronary interventions was simply introduced, through comparing a series of randomized clinical trial data of bioabsorbable vascular stents developed by Abbott of the United States and absorbable magnesium stents developed by Biotronik of Germany, summarizing the shortcomings and analyzing trend in the future of absorbable stents.
Keywords：
随着现代社会的高速发展,人口老龄化程度加剧,人们的工作压力不断增大,导致我国心血管疾病频发,并成为危害国人身体健康的第一大疾病。心血管疾病不仅给人们带来了极大的痛苦,昂贵的医疗费用也造成了患者本人、家庭和社会严重的经济负担,增加了失能和残障的机率,造成了巨大的劳动力损失。因此,对于心血管疾病治疗的研究具有重要意义,其防治已经成为国内外医学界关注的重点。
在大多数情况下,医患双方均倾向于药物和保守治疗[1,2]。但在特殊情况下,对于心血管疾病重症患者,植入血管支架等高效、微创的腔内介入治疗凭借其创伤小、效果佳的优势被认为是目前最重要、最有效的心血管疾病诊疗技术。随着全球冠心病发病率的增高,各国临床医疗界对血管支架的需求不断增长,同时推动了支架类产品的发展创新。
图1[3]经皮冠脉介入治疗发展时间轴显示,早在上世纪70年代初,Dotter和Judkins[4]首先提出了血管腔内治疗的概念,率先将球囊扩张应用于血管狭窄的治疗上,并取得了良好的成效。1978年,Grüntzig[5]发明了经皮球囊血管成形术,使得冠状动脉阻塞性疾病的治疗迈出了一大步,开创了介入心脏病学的新纪元。但是这一技术在治疗中存在血管急性闭塞的风险,术后由于管壁紧缩重构、内膜增生等原因导致再狭窄率较高,限制了它的应用。
介入心脏病学的第一次革命发生在上世纪90年代——金属裸支架(bare metal stent,BMS)诞生。Sigwart等[6]和Palmaz等[7]首先将不锈钢金属编制而成的支架应用于临床上。1989年,Günther等[8]使用自膨式支架Wall-stent治疗髂-股动脉狭窄闭塞,取得了良好的效果。虽然金属裸支架解决了球囊扩张后的管壁夹层导致的急性闭塞难题,同时也阻止了严重的弹性回缩,使支架内再狭窄率降低了一半,但是, BMS的大后期支架内再狭窄率仍然较高,导致了靶血管血运重建率较高,对病人的健康造成了严重的影响[9,10]。为了解决大后期支架内再狭窄的难题,人们研发了药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES),这是介入心脏病学的第二次革命。药物洗脱支架以金属裸支架作为结构基础,在其上涂覆生物相容性较好的涂层和抗增生药物,目前主流应用的洗脱药物包括紫杉醇、雷帕霉素及雷帕霉素的衍生物依维莫司等。与金属裸支架相比,药物洗脱支架可有效地抑制新生内膜增生,降低再狭窄率,减少靶血管血运重建率[9-12]。Cypher支架是第一个应用于临床的药物洗脱支架,其携带的药物为西罗莫司(Sirolimus),此后进行的一系列随机对照研究结果表明,与金属裸支架相比,Cypher支架在植入的第9个月时,靶病变血运重建率(target lesion revascularization,TLR)降低了约80%,靶血管血运重建率(target vessel revascularization,TVR)降低了约70%,死亡率与心肌梗死(myocardial infarction,MI)发生率无显著差异[13-15]。虽然DES的应用有效地抑制了新生内膜增生并防止了支架植入前期的炎症反应,使得血管再狭窄率、TLR和TVR发生率得到显著改善,但药物洗脱支架的晚期血栓发生率并不一定低于金属裸支架,甚至高于金属裸支架的晚期血栓的发生率,这限制了药物洗脱支架的长远发展。研究[16,17]表明,产生这种现象主要有2方面原因：一方面,药物洗脱支架携带的药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时,也抑制了内皮细胞的生长,延长了血管再内皮化的周期或再内皮化不完全,其结果是粥样斑块破裂,脂质和内膜下胶原等组织长期暴露,激活血凝系统,促使血小板聚集,导致了晚期血栓的发生;另一方面,第一代药物洗脱支架的载药介质是不可吸收的高分子聚合物。耐腐蚀的高聚物载药涂层长期遗留在血管内,可能引起严重的血管内皮超敏反应、局部血管壁炎症反应等,这也极可能是药物洗脱支架晚期血栓发生率较高的原因之一。因此,第二代药物洗脱支架应运而生[18],其载药涂层采用的是可吸收的高分子聚合物,它可以在释放出药物的同时通过新陈代谢分解成H2O和CO2排出体外,这避免了不可吸收高分子聚合物涂层永久遗留在人体内而造成的不良影响。虽然第二代药物洗脱支架解决了永久性载药涂层的问题,但是在支架服役完成后,其永久性的金属支架主体仍然遗留在人体内,这不仅影响血管修复后的正常舒缩,也有可能导致血管的全金属化,特别是当支架原位的血管发生二次狭窄时,原有的金属支架内部难以展开新的支架,为二次治疗增添了障碍,对患者的身体健康造成了很大的影响。正是在这样的背景下,人们希望有一种血管支架,既可以有药物洗脱支架一样的低再狭窄率、TLR和TVR发生率,又可以在支架服役完成后自动消失,防止血管全金属化和晚期血栓的形成,保证远期安全性。生物可降解吸收支架就是基于这样的理念而研发出来的。
生物可吸收支架的研发历史可追溯到1988年,Stack[19]和Chapman等[20]率先研制出生物可吸收支架,将支架植入到5只猪的股动脉中,在规定的时间点,血管造影术(angiography)和组织病理学(histopathology)特征显示,血管通畅率良好,没有炎症反应和严重的血栓形成,这拉开了生物可降解支架的研发序幕。1998年,Yamawaki等[21]研发出了第一个真正意义上的可完全降解吸收的左旋聚乳酸(PLLA)支架。在支架表面涂覆酪氨酸激酶抑制剂ST638或它的无活性代谢物ST494。这是一种特殊的酪氨酸激酶抑制剂,可有效地抑制血管壁新生内膜增生及几何重塑,从而降低再狭窄率。在此基础上,2000年,Tamai等[22]首先报道了Igaki-Tamai聚合物支架的临床实验,这是第一支用于临床研究的生物可吸收支架,他们将25枚聚合物支架植入到15例患者体内,血管内超声(IVUS)显示术后支架并未发生明显的急性弹性回缩,3~10 a的随访也反映了良好的长期临床结果。尽管实验结果令人满意,但该聚合物支架的进一步研究应用却停止了,主要原因是该聚合物支架在被导管输入到靶病变位置时,其支架的膨胀需要通过加热(70~80 ℃)才能实现,这有可能由于血管内加热而造成动脉壁坏死并导致新生内膜过度增生,还有可能促进血小板聚集黏附导致支架内血栓的形成,对患者的生命健康造成严重影响。虽然这些担忧在此后的实验中并未得到证实,但考虑到实验对象都是低危患者,因此该支架仅在欧洲被批准用于外周血管疾病治疗。2006年,Peuster等[23]加工出了一种可降解的纯Fe支架,该支架的厚度约0.12 mm,扩展后的支架直径为6~12 mm,将支架植入到27只雄性迷你猪的降主动脉中,组织病理学研究表明,在迷你猪的血液中未观察到Fe3+过载及与Fe相关的器官毒性的现象。在此后的随访中,血管造影及血管内超声显示,未发生血管全闭塞和支架内血栓事件,这说明了纯Fe作为一种生物可吸收支架材料的可行性。
最近的10年里,血管支架的发展突飞猛进。各类支架层出不穷。在国际上,血管支架主要由雅培、波士顿科学、美敦力等巨头所垄断。在产品的更新换代方面,除了雅培已推出新一代生物全吸收高分子支架外,市场上仍旧以药物洗脱支架为主导产品。在国内,血管支架的国产化进程较快,已打破国内冠脉支架系统由国外巨头企业所垄断的局面。
近10年来,生物可吸收支架领域最引人瞩目的当属美国雅培公司研发的Absorb系列全吸收式血管支架(bioresorbable vascular stent,BVS),这也是目前唯一取得美国FDA注册以及欧盟CE认证的完全可降解支架。Absorb BVS支架采用人体可吸收的高分子材料PLLA作为支架主体,外消旋聚乳酸(PDLLA)作为载药涂层,选用依维莫斯(雷帕霉素的衍生物)作为洗脱药物,支架厚度约为156 μm[24,25]。BVS植入后为病变血管提供了暂时性的支撑,作用一定时间后便通过降解及人体新陈代谢转变为H2O和CO2排出体外,这避免了永久性金属异物存留在血管内影响血管正常舒缩的现象,减少了切应力对血管壁的持续刺激,降低了新生动脉粥样硬化发生的风险。
BVS能否成功应用受到以下几个条件所制约：第一,高分子支架的力学性能必须要能与传统金属支架的力学性能相匹配,已有研究[26]说明,高分子支架植入后的急性回缩与金属支架类似;第二,高分子支架的降解过程不能引起严重的炎症反应,从而避免晚期血管再狭窄。理想情况下,当高分子支架降解完全后,血管内应形成完整的、连续性好的新生血管壁膜层;第三,在长期的随访中,血管及支架的扩张要足以弥补管腔内内膜生长而造成的管腔丢失,有效预防支架内晚期血栓的形成。这些限制条件对于目前的生物可吸收支架来说都是极大的挑战。Absorb Cohort A[25]临床实验中,相对于常规的DES而言,BVS 1.0有较高的晚期再狭窄率。之后雅培对BVS1.0进行了支架设计以及生产技术的改进,得到了BVS1.1[27,28],如图2[29]所示,图中黄色圆圈部分显示,BVS1.1相邻支柱之间的间隔比BVS1.0更小,其力学支撑性能更好,使支架的有效支撑时间达到了6个月,但BVS的远期临床结果还有待进一步确认。
图2 Absorb BVS 1.0与BVS 1.1支架结构比较[
Fig.2 Structure comparison between Absorb BVS revision 1.0 and revision 1.1[
在Absorb II的1 a临床实验中[30],501例病人按2:1的比例随机分配到BVS组和DES组。1 a的临床随访结果显示,虽然面向病人的临床终点事件发生率在2组中并没有显著差异(7% vs 9%,p=0.47 (p是用来判定假设检验结果的参数)),且BVS组新生或恶化心绞痛发生率也明显比DES组低(22% vs 30%,p=0.04),DES组中金属支架侧枝闭塞发生率比BVS组更高(8% vs 5%,p=0.07)。但BVS组中观察到有3例支架内血栓,而金属支架组却没有发现形成血栓。在Absorb II的3 a临床随访中[31],虽然晚期管腔丢失在BVS和DES 2组中没有显著差异,但BVS组最小管腔直径明显比DES组小很多((1.86±0.54) mm vs (2.25±0.37) mm,p<0.0001),且直径再狭窄率也明显比DES组高(7% vs 0.7%,p=0.0031),BVS组术后3 a的平均官腔面积也明显比DES组小((6.05±1.45) mm2vs (6.81±1.52) mm2,p<0.0001),这些都说明了Absorb BVS的晚期临床效果比第二代DES差,也印证了人们对于生物可吸收支架晚期临床效果不佳的担忧。从Absorb II的1和3 a的临床结果可以看出,2组的心肌梗塞率随着随访时间的延长而增加。BVS组中面向器械的复合临床终点的涨幅明显比DES组的涨幅大,这也从侧面反映出对于DES而言,BVS手术成功率及适应性更低。更不可忽视的是,BVS组中3 a临床结果显示共有8例确诊的支架内血栓形成,而作为对比,DES组中3 a临床结果显示没有支架内血栓的形成。Absorb BVS的长期安全性引起了人们的广泛关注,其难降解的高分子涂层以及较低的力学性能或许是导致BVS远期临床效果不佳的主要原因,也与患者过早停用双联抗血小板治疗有关[32]。另有研究[33]表明,Absorb BVS组中支架内血栓大多数形成于术后30 d内,这或许与BVS支架植入时高弹性回缩导致管腔直径急性获得量较小有关。30 d和1 a的Absorb BVS、依维莫司药物洗脱支架(everolimus-eluting stent,EES)和BMS比较如表1[33]所示。可见,Absorb BVS前期支架内血栓形成的风险明显高于金属支架。
表1 全吸收式血管支架(BVS)、依维莫司药物洗脱支架(EES)和金属裸支架(BMS)支架血栓发生率比较[
Table 1 Comparison of device thrombosis among BVS/EES/BMS (n=290)[
| Device thrombosis | 30 d | 1 a |
|---|---|---|
| BVS | 2.1% | 2.4% |
| EES | 0.3% | 1.4% |
| BMS | 1.0% | 1.7% |
从Absorb II 的3 a临床结果可以看出,Absorb BVS不仅再狭窄率高、管腔面积丢失大、总心肌梗死率是DES组的近3倍,最致命的是,BVS组中出现了8例支架内血栓事件,而DES组中没有出现支架内血栓。此外,Absorb II的3 a随访结果显示,在注射硝酸甘油前后,BVS和DES释放处血管的舒张程度无统计学差异,这表明BVS吸收后血管舒缩功能没有明显改善,其理论上恢复血管功能的优点没有显现出来[31]。AIDA (Amsterdam Investigator-Initiated Absorb Strategy All-Comers)早期临床实验数据报道[34],尽管Absorb BVS和DES组的靶血管失败率相当,但BVS组确定的或可能的支架内血栓事件是Co-Cr EES组的近4倍。具体临床数据对比见表2[34]。可以看出,目前势头正盛的生物可吸收支架还存在很多问题。
表2 Absorb AIDA 的2 a临床结果[
Table 2 Clinical outcomes after 2 a follow-up of Absorb AIDA trial[
| Absorb AIDA | BVS | Co-Cr EES | p |
|---|---|---|---|
| (n=924) | (n=921) | ||
| TVF | 11.7% | 10.7% | 0.43 |
| Target-vessel MI | 5.5% | 3.2% | 0.04 |
| Cardiac death | 2.0% | 2.7% | 0.43 |
| TVR | 8.7% | 7.5% | 0.37 |
| Definite or probable | 3.5% | 0.9% | <0.001 |
| device thrombosis |
在Absorb III临床实验中,注册病人数量约为2000人,是Absorb系列临床实验中注册病人基数最大的一次实验[35-37]。1 a的临床结果显示,在小血管(参考血管直径(RVD)<2.25 mm)患者中,BVS组的靶病变失败率(12.9%)和支架内血栓发生率(4.6%)均高于ES组(8.3%和1.5%)。对于直径为2.5 mm的BVS和DES,植入RVD小于2.25 mm的病人体内时,Absorb BVS组的靶病变失败率(12.2%)和支架内血栓发生率(4.1%)也比DES组(8.0%和2.3%)高,但若用于RVD大于2.25 mm的病人体内时,BVS组的靶病变失败率(4.4%)和支架内血栓发生率(0)均比DES组(10.8%和1.4%)低,这表明Absorb BVS不适合植入到小血管患者体内,容易增加不良事件发生的风险,但对于大血管患者,Absorb BVS或许是个不错的选择,这对于临床医生如何更好地选择BVS支架尺寸进行经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)有着重要的意义[37],其1 a临床结果见表3[36]。
表3 Absorb III的1 a临床结果[
Table 3 Clinical outcomes after 1 a follow-up of Absorb III trial[
| Absorb III | Absorb | Xience | p |
|---|---|---|---|
| (n=1322) | (n=686) | ||
| TLF | 7.8% | 6.1% | pNI=0.007 |
| Rate of cardiac death | 0.6% | 0.1% | 0.29 |
| Target vessel MI | 6.0% | 4.6% | 0.18 |
| ID-TLR | 3.0% | 2.5% | 0.50 |
| Stent thrombosis | 1.5% | 0.7% | 0.13 |
虽然在Absorb China[38]和Absorb Japan[39]临床实验中,BVS的表现令人振奋。1 a临床结果统计显示,在BVS组和DES组中区域内晚期丢失及靶血管血运重建率均没有显著差异。在Absorb China实验中,BVS组病人总死亡率明显比DES组低,但BVS组的支架内晚期丢失((0.23±0.03) mm)高于DES组((0.10±0.02) mm,p=0.0001),且BVS组支架内血栓形成率(0.4%)高于DES组(0,p=1.00)。所以,即使在Absorb China和Absorb Japan临床实验中BVS的1 a临床结果不劣于DES,但各项主次要临床终点的数据依然比DES差。
目前临床医生进行冠脉介入诊疗大都遵从PSP原则：即充分的预扩张(pre-dilation)、合理的器械尺寸(suitable device size)和术后扩张(post-dilation)。他们认为术前预扩张及合理的器械尺寸均可有效地提高手术成功性、血管顺应性及器械可操作性,术后扩张得到的管腔直径越大,术后的临床效果越好。但有研究[40]表明,768例病人中,526例病人接受术后扩张,242例病人不接受术后扩张,1 a的临床随访结果显示,接受术后扩张病人的心肌梗死发生率(4.2%)大约是不接受术后扩张病人心肌梗死发生率(1.6%)的3倍(p=0.6)。这表明术后血管扩张并不一定都会带来正面效果,或许还会造成不良事件的发生。
虽然美国雅培公司的Absorb BVS支架分别于2011年和2016年取得了欧盟CE认证与美国FDA注册,在美国上市不到1 a的时间里,2017年3月18日,ABSORB II 3 a临床结果于ACC 2017年会公布的当天,美国FDA即向临床医生发出警告,特别强调了Absorb BVS支架会增加严重心脏不良事件发生的概率,提醒医生要严格按照适应症使用BVS支架,并且不得在小血管病人体内置入Absorb BVS支架。2017年3月31日,欧洲监管局也发出了Absorb BVS使用声明,称从2017年5月31日起,停止Absorb BVS在欧洲的广泛使用,仅可局限于开展正式注册研究的中心使用,并且将于2018年夏季对其进行重新评估,若评估结果不佳,将停止Absorb BVS在欧洲的使用。欧美先后对Absorb BVS的使用做出了种种限制,主要是基于前不久公布的Absorb II、Absorb III及最新AIDA临床实验得出的数据,Absorb BVS的发展前景不容乐观。
Absorb BVS在美国及欧洲的使用限制直接对国内外各生物可吸收支架的上市认证及使用增添了重重困难。高分子材料的可吸收支架的长期临床效果不佳基本可以归结为以下3点原因：第一,高分子支架的机械强度不足、易弹性收缩,导致血管再狭窄率高;第二,高分子支架在人体内完全降解需要3 a左右的时间,图3[3]显示,高分子支架在植入3 a后,还残留少量支柱未被吸收,第60个月的光学相干断层成像(optical coherence tomography,OCT)显示高分子支柱吸收完全,其降解周期过长导致高分子代谢产物的堆积可能会引起过敏炎症反应,导致心脏不良事件的发生;第三,高分子支架无法显影以及血管顺应性差的缺陷导致手术操作难度加大,在多重复杂病变患者体内植入BVS时更能体现出来。
图3 Absorb BVS支架吸收时间图[
Fig.3 Timing of Absorb bioabsorbable vascular stent reabsorption by OCT[
Mg及其合金作为生物医用材料已有很多报道[41-47],镁合金支架的早期动物实验证明镁合金作为医用植入材料的优越性在于其良好的生物相容性[42,48]。德国BIOTRONIK公司最早研究的是裸镁合金支架(absorbable metal stent,AMS) (表4[3,49-51]),支架表面不涂覆任何抗增生药物。图4[50]是可降解镁合金支架扩张前后对比。AMS支架最早的临床实验是植入到20位患者的膝下病变处,从图5[49]病变处的血管造影结果可以看出,病变血管的即时支撑性能良好、弹性回缩小。3个月的临床随访结果显示,AMS支架的主要临床通畅率和肢体救助率良好[52]。相对于Absorb BVS高分子可吸收支架而言,生物可降解镁合金支架的优点是其易扩张、力学性能好、弹性回缩小、血管顺应性强且手术时间较短。但AMS的缺点在于其在体内降解速率过快,支架的有效支撑时间太短,不足以支撑病变血管修复就降解完全。
图4 扩张前后的可吸收镁合金支架[
Fig.4 Absorbable magnesium stent before (a) and after (b) expansion[
图5 裸镁合金支架(AMS)植入前后的右冠状动脉近端血管造影图[
Fig.5 Angiographic results of proximal right coronary artery before (a) and after (b) implantation of AMS[
表4 可降解镁合金支架参数[
Table 4 Parameters of absorbable magnesium scaffolds[
| Scaffold | Strut material | Coating | Eluted drug | Strut thickness | Radio-opacity | Radial support | Resorption |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| material | μm | month | month | ||||
| AMS | Mg alloy | None | None | 165 | None | 2 | <4 |
| DREAMS-1G | Mg alloy with | PLGA | Paclitaxel | 125 | None | 3~6 | 9 |
| rare metal | |||||||
| DREAMS-2G | Mg alloy with | PLLA | Sirolimus | 150 | Tantalum | 3~6 | 9 |
| rare metal | marker |
AMS临床实验(PROGRESS-AMS)数据[49,53]显示,植入AMS支架的患者前期血管内易发生再狭窄,晚期丢失较大,靶病变血运重建率较高。这主要是由以下3点原因造成：第一,支架植入体内2个月时,由于降解速率过快导致的支架架构崩塌,发生了回缩,血管发生负性重构;第二,支架与血管壁的贴合性不佳,导致支架外平滑肌细胞过度分化;第三,AMS未涂覆任何抗增生药物涂层,无法抑制平滑肌细胞的分化,最终导致了内膜过度增生而形成了再狭窄。不过,即使AMS植入时前期效果欠佳,但植入后第4个月随访的血管造影术及血管内超声显示,血管通畅性良好,支架基本吸收完全,见图6[49]。从植入第4个月到1 a随访结果显示,支架内最小管腔直径从1.87 mm增加到2.17 mm,晚期丢失也从0.62 mm减少到0.40 mm,未发现支架内血栓的形成。这都说明镁合金支架作为一种新型生物可吸收支架的可行性及安全性,但同时也说明生物可降解镁合金支架负载抗增生药物已成为必然,于是BIOTRONIK公司对第一代镁合金支架进行了改进。
图6 手术后及第4个月随访右冠状动脉近端血管造影及局部血管内超声图[
Fig.6 Angiography and intravascular ultrasound of proximal right coronary artery after post-procedure (a) and 4 months follow-up (b)[
DREAMS-1G (drug-eluting absorbable metal scaffolds)就是在AMS的基础上改进了支架的结构设计、合金成分,并且涂覆了聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)载药涂层以及紫杉醇药物(0.07 μg/mm2)的第二代生物可降解镁合金支架(表4[3,49-51])。PLGA是一种生物相容性良好的高分子,作为药物洗脱支架的载药涂层使用已久[3,43,54]。药物洗脱可降解镁合金支架植入体内后不同时间段的功能原理图如图7[24]所示。支架的力学性能在植入第3个月时开始有明显衰减,到第6个月,支架基本丧失支撑性能。BVS高血栓风险有可能与降解缓慢的高分子载药涂层有关,但与之不同的是,DREAMS-1G的高分子载药涂层的厚度为1 μm,仅为BVS的高分子的载药涂层厚度(7 μm)的1/7,且1 a临床随访结果显示未发生支架内血栓事件,这证明DREAMS-1G高分子载药涂层厚度的安全性[50]。
图7 药物洗脱可降解镁合金支架植入不同时间的功能原理图[
Fig.7 Device functionality of drug-eluting absorbable magnesium scaffold over time[
DREAMS-1G临床实验(BIOSOLVE-I)人数为46人,共47处病变。DREAMS-1G器械成功率100%,反映出相对于高分子可吸收支架而言,镁合金可降解支架的血管顺应性好、可操作性及手术成功率高。1 a临床随访结果[50]显示,未发生任何心脏死亡及支架内血栓事件,血管通畅性良好。6个月及1 a临床结果对比显示,血管面积变化及新生内膜面积小,平均管腔面积稳定,支架面积减少缓慢,如图8[50]所示。
图8 DREAMS-1G植入后、6个月及12个月冠脉内超声结果[
Fig.8 Intracoronary ultrasonography findings after drug-eluting absorbable metal scaffold implantation and at 6 months and 12 months follow-up[
改良的DREAMS-1G的1 a靶病变血运重建率(4.7%)比AMS的1 a靶病变血运重建率(26.7%)大幅降低,这说明更薄的支架厚度、更慢的支架降解速率、合理的药物释放对于镁合金可吸收支架远期临床效果的提升有至关重要的作用。但DREAMS-1G的晚期管腔丢失还是比新一代药物洗脱支架要高。
由于DREAMS-1G的晚期管腔丢失较大,经过再次改进支架架构、调整载药涂层为PLLA,抗增生药物为雷帕霉素(1.4 μg/mm2),并在支架的远近端安置了2个永久性Ta金属X射线标记物,得到了第三代生物可降解镁合金支架DREAMS-2G (表4[3,49-51])。PLLA是一种生物相容性极好的高分子,其可通过自身水解反应生成小分子乳酸,最终通过新陈代谢转化为H2O和CO2排出体外。由于BIOSOLVE-I临床实验取得了良好的效果,BIOSOLVE-II临床实验注册病人的病变血管直径更小,长度更长,即BIOSOLVE-II临床实验的难度更大,其临床结果更能反应生物可降解镁合金支架的临床效果,具体见表5[50,51]。
表5 BIOSOLVE系列临床实验病变参数[
Table 5 Parameters of lesions in BIOSOLVE serial clinical trials[
| Trial | Patient | RVD / mm | Length of lesion / mm | Diameter stenosis |
|---|---|---|---|---|
| BIOSOLVE-I | 46 | 3.0~3.5 | <12 | 50%~99% |
| BIOSOLVE-II | 123 | 2.2~3.7 | <21 | 50%~99% |
6个月的临床随访结果[51]显示,患者晚期管腔丢失明显减少,再狭窄率也有所降低,最小管腔直径也显著增大,表明DREAMS-2G的力学性能及降解性能都要明显优于DREAMS-1G。OCT结果显示,植入6个月,支架主干已经失去了其原有的支架形状,剩余的支架部分被新生内膜完全覆盖,管腔通畅性良好,见图9[51]。
图9 DREAMS-2G植入后及植入第6个月光学相干断层成像[
Fig.9 Optical coherence tomographs of the second-generation drug-eluting absorbable metal scaffold after post-procedure (a) and 6 months (b)[
从表6[49-51]及图10[51]可以看出,相对于前两代生物可降解镁合金支架,DREAMS-2G大大降低了晚期管腔丢失率,这对于减少再狭窄及血栓等严重不良事件发生率有着重要的作用。例如,BIOSOLVE-I的6个月临床随访显示其新生内膜面积为0.30 mm2 (标准差(SD)=0.41),相当于BIOSOLVE-II的6个月新生内膜面积(0.08 mm2,SD=0.09)的近4倍,DREAMS-2G负载的抗增生药物剂量是DREAMS-1G抗增生药物剂量的20倍。抗增生药物剂量增多,新生内膜面积减少,晚期管腔丢失降低,这说明负载抗增生药物对于血管支架来说是必不可少的,对于未来各种新型支架的研发有着重要的指导意义[50,51]。相对于DREAMS-1G而言,DREAMS-2G有更好的灵活性、更高的径向强度、更强的支架主干设计以及更高的弯曲活性,整体临床效果更佳。由于晚期管腔丢失较小,故BIOSOLVE-II的患者6个月随访的最小管腔面积也比PROGRESS-AMS及BIOSOLVE-I临床实验患者的最小管腔面积大很多。最值得关注的是,3款生物可降解镁合金支架的临床随访均未发现支架内血栓事件的发生,这对于可降解镁合金支架的远期发展及应用有着重要的意义。但DREAMS存在一个安全隐患,BVS相对于DES而言,因为存在生物标记物导致非Q波心肌梗死的发生率更高,从而导致心梗死率大大提高[30,55]。DREAMS和BVS都同样具有生物标记物,是否也会产生同样的问题,还需要更多的随机临床实验去验证。
图10 可降解镁合金支架累计晚期管腔丢失对比[
Fig.10 Comparisons of cumulative frequency curves for late lumen loss among absorbable magnesium scaffolds[
表6 可降解镁合金支架临床数据对比[
Table 6 Comparisons of clinical outcomes among absorbable magnesium scaffolds[
| Parameter | AMS | DREAMS-1G | DREAMS-2G | |
|---|---|---|---|---|
| Patient | 63 | 46 | 123 | |
| Follow-up | 4 months (n=63) | 6 months (n=36) | 12 months (n=34) | 6 months (n=112) |
| In segment LLL / mm | 0.83±0.51 | 0.52±0.48 | 0.39±0.33 | 0.27±0.37 |
| In scaffold LLL / mm | 1.08±0.49 | 0.65±0.50 | 0.52±0.39 | 0.44±0.36 |
| In segment DS | 49.66%±16.25% | 29.02%±18.99% | 25.31%±12.01% | 25.9%±12.3% |
| In scaffold DS | 48.37%±17.00% | 25.01%±21.07% | 20.92%±16.70% | 22.6%±12.9% |
| In segment MLD / mm | 1.34±0.49 | 1.84±0.52 | 1.96±0.43 | 2.55±0.41 |
| In scaffold MLD / mm | 1.38±0.51 | 1.95±0.59 | 2.06±0.47 | 2.59±0.40 |
| TLF | NA | NA | 7% | 3% |
| Target vessel MI | 0 | NA | 3% | <1% |
| Clinically driven TLR | 23.8% | NA | 4.3% | 1.7% |
| Scaffold thrombosis | 0 | 0 | 0 | 0 |
从目前的临床使用情况来看,国内外市场绝大部分还是主要以药物洗脱支架为主,新一代药物洗脱支架的各项临床效果良好,可有效满足大多数心血管疾病患者的需求。生物可吸收高分子支架较差的力学性能及远期临床效果决定了其短时间内很难替代药物洗脱支架成为国内外临床使用的主流支架,必须通过改进以下2点,高分子支架才能获得更长远的发展：第一,必须解决高分子力学性能差、弹性回缩高和力学衰减快的缺陷;第二,减小高分子支架的厚度,加快高分子支架吸收速率,防止高分子长时间遗留引起的超敏反应。
通过生物可降解镁合金支架的更新迭代,其各方面性能及临床效果已经越来越接近理想支架的要求,发展潜力巨大,这对于可降解镁合金支架的远期发展及应用有着重要的意义。但可降解镁合金支架的系列临床实验都是小规模、简单病变的随机实验,得到的临床数据不足以说明可降解镁合金支架可以适应各类病变患者,也无法证明其具备良好的远期临床效果,这需要更大规模、更复杂病变的长期临床随机实验结果去验证。
The authors have declared that no competing interests exist.
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